Desenvolupament de noves metodologies per a la síntesi de pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ones amb capacitat inhibidora de tirosina-cinases diana en el càncer de pàncrees
L’adenocarcinoma ductal de pàncrees (pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC) és el tipus de càncer de pàncrees més comú i un dels més agressius que existeix entre tots els càncers. Aquesta malaltia és la quarta causa de mortalitat entre tots els càncers ja que, encara que no sigui molt freqüent, el...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2023 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/688116 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10803/688116 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Química mèdica Fotoquímica Càncer de pàncrees Ciències naturals, químiques, físiques i matemàtiques 54 547 |
| Sumario: | L’adenocarcinoma ductal de pàncrees (pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC) és el tipus de càncer de pàncrees més comú i un dels més agressius que existeix entre tots els càncers. Aquesta malaltia és la quarta causa de mortalitat entre tots els càncers ja que, encara que no sigui molt freqüent, el temps de supervivència dels pacients és molt baix. A més a mes, no presenta símptomes fins als darrers estadis i desenvolupa metàstasi amb facilitat. Aquests fets provoquen una detecció tardana en un estadi de desenvolupament de la malaltia on ja no es pot aplicar un tractament local. A més, és molt resistent a les quimio i radioteràpies existents i els medicaments que existeixen són de caràcter pal·liatiu, per això, és de vital importància que s’investiguin nous fàrmacs que puguin frenar i curar l’avanç de la malaltia. Actualment existeixen nous fàrmacs de tipus inhibidors de tirosina-cinasa, però encara ineficients ja que són massa selectius en les múltiples dianes existents, ja que, quan una tirosina-cinasa es veu inhibida, les altres responen amb major activitat per contrarestar la manca de la primera. Per aquest motiu, en aquest treball s’ha plantejat buscar potencials inhibidors de múltiples tirosina-cinases que estiguin involucrades i sobreexpressades en el PDAC. Aquests estaran basats en l’estructura pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona que es decorarà amb diferents substituents per obtenir una família de compostos que posteriorment s’avaluaran biològicament. En la present tesi s’ha investigat diferents metodologies per a la síntesi de pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ones per aconseguir millorar les rutes existents. La proposta d’aquest treball per a la síntesi general és aconseguir un intermedi comú a partir del qual es pugui decorar el sistema en les etapes finals amb els grups d’interès que aportin activitat biològica. Per altra banda, les pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ones no substituïdes a la posició lactàmica presenten en general una solubilitat baixa per interaccions de pont d’hidrogen, aquest fet ha portat a l’obtenció de sistemes N8-alquilats per millorar la solubilitat i afavorir la seva síntesi. Ara bé, s’ha vist que serien interessants estructures amb la posició N8 lliure ja que podrien presentar un nou punt d’interacció amb la proteïna i tenir una bona activitat biològica. Malgrat s’ha estudiat l’ús de grups protectors que es puguin eliminar, no s’ha trobat cap metodologia que ho permeti amb facilitat. En aquest treball s’han investigat diversos grups protectors fotolàbils per la posició N8 de les pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ones i s’ha trobat que grups derivats del 2-nitrobencil aconsegueix tant la protecció com la seva eliminació. Durant la cerca de l’eliminació d’aquest grup fotolàbil s’ha observat a més la deshidrogenació de l’enllaç C5-C6 de les pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ones. Donat que no existeix una metodologia general per deshidrogenar l’enllaç C5-C6 d’aquests sistemes s’ha estudiat l’àmbit de validesa d’aquesta reacció. Mitjançant estudis d’espectroscòpia d’EPR s’ha pogut demostrar la formació d’un intermedi radical piridopirimidínic molt estable. Amb tots els experiments realitzats s’ha proposat un mecanisme per la fotodeshidrogenació en qüestió. |
|---|