Characterization of the secretome of adipose tissues in adipocyte-specific PGC-1a/ß knockout mice and its implication in the control of glucose homeostasis
El desenvolupament de malalties metabòliques com ara l'obesitat i la diabetis tipus 2 esrelaciona fermament amb la pèrdua de funció del teixit adipós blanc, d'acord amb el seu rol en el balanç energètic i la homeòstasis de la glucosa. Pel contrari, la massa i la funció del teixit adipós ma...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2023 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/691199 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10803/691199 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Teixits adiposos Adipose tissues Tejido adiposos Obesitat Obesity Obesidad Diabetis Diabetes Ciències de la Salut 577 |
| Sumario: | El desenvolupament de malalties metabòliques com ara l'obesitat i la diabetis tipus 2 esrelaciona fermament amb la pèrdua de funció del teixit adipós blanc, d'acord amb el seu rol en el balanç energètic i la homeòstasis de la glucosa. Pel contrari, la massa i la funció del teixit adipós marró es relacionen inversament amb la acreció del WAT i la resistència a la insulina. Recentment, el teixit adipós marró ha emergit com un òrgan endocrí capaç de secretar un conjunt de molècules involucrades en la salut i en la malaltia. Per aprofundir en la contribució del teixit adipós marró a la homeòstasis de la glucosa, en un estudi previ del nostre laboratori vam generar un model animal específic de teixit adipós en el qual vam suprimir els PGC1[Alfa]/PGC-1[Beta], reguladors primordials de la mitocondriogènesis i de la diferenciació del teixit adipós marró (ratolins PGC-1[Alfa]/[Beta]-FAT-DKO). Els teixits adiposos d'aquests ratolins mostraven una biogènesis mitocondrial i funció oxidativa deteriorades. Tot i ser intolerants al fred, aquests animals no desenvolupaven obesitat o resistència a la insulina. Quan se'ls va alimentar amb una dieta rica en grassa (45% Kcal provinents de la grassa), els ratolins PGC1[Alfa]/[Beta]-FAT-DKO mostraven una tendència a ser intolerants a la glucosa, encara que mantenien la sensibilitat a la insulina. Per aprofundir en l'estudi de la intolerància a la glucosa en els ratolins PGC-1[Alfa]/[Beta]-FATDKO, els vam alimentar amb una dieta amb un major contingut de grassa (60% Kcal provinents de la grassa). Els ratolins PGC-1[Alfa]/[Beta]-FAT-DKO van guanyar més pes amb el temps de dieta, relacionant-se amb una acumulació de grassa en el teixit adipós marró. A més, la deposició de grassa en aquest teixit es va acompanyar d'una sobreexpressió de marcadors típics de teixit adipós blanc, indicant un procés de blanquejament del teixit. Aquests ratolins preservaven la sensibilitat a la insulina però van desenvolupar una severa intolerància a la glucosa, la qual era independent del pes corporal. No obstant, els nivells basals i estimulats per glucosa en sèrum del pèptid c estaven disminuïts en els ratolins PGC-1[Alfa]/[Beta]-FAT-DKO. Aquestes dades senyalaven cap a un defecte pancreàtic en la secreció d'insulina. L'anàlisi morfomètric dels illots pancreàtics per immunofluorescència i microscòpia electrònica de transmissió no van revelar diferències en la massa de cèl·lules beta, el nombre d'illots o la maduració dels grànuls d'insulina en les cèl·lules beta entre els ratolins PGC-1[Alfa]/[Beta]FAT-DKO i els control. De forma similar, l'anàlisi de l'expressió gènica dels illots pancreàtics no va revelar una desregulació en la expressió de gens codificants per proteïnes involucrades en la secreció d'insulina en les cèl·lules beta pancreàtiques. L'avaluació de la secreció d'insulina directament en illots pancreàtics aïllats va mostrar que la resposta a la glucosa estava preservada en els ratolins PGC-1[Alfa]/[Beta]-FAT-DKO tot i tenir menor nivells d'insulina en sèrum. L¿alteració en la homeòstasis de la glucosa en els ratolins PGC-1[Alfa]/[Beta]-FAT-DKO suggeria la presencia d'una comunicació adiposa-pancreàtica. Per tal d'estudiar-la, vam dur a terme un estudi proteòmica del secretoma dels teixits adiposos. La proteòmica no dirigida va revelar diferències notables entre els ratolins control i els PGC-1[Alfa]/[Beta]-FAT-DKO en el teixit adipós marró, però no en el blanc. La proteòmica dirigida va permetre discernir les proteïnes 12 diferentment secretades pel teixit adipós marró dels ratolins PGC-1[Alfa]/[Beta]-FAT-DKO que podrien exercir un rol endocrí sobre el pàncrees. Els estudis in vitro de la resistina, no obstant, no van clarificar la contribució d'aquesta en la regulació de la secreció d'insulina. Les nostres dades indiques que la falta dels PGC-1s altera la funció endocrina del teixit adipós marró, alterant finalment la homeòstasis de la glucosa com a resultat d'un defecte pancreàtic encara per ser descobert. |
|---|