Significant roles of ITGB3 in the tumour microenvironment: EMT driver in hypoxic conditions and central axis in intercellular communication
La tesi està composta per dos articles publicats amb data de 12 de desembre de 2017 i 26 d’agost de 2020. Tots dos articles han estat admesos per formar part d’aquesta tesi en el seu format de compendi d’articles per la Comissió Acadèmica de el Programa de Doctorat de Cirurgia i Ciències Morfològiqu...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2020 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/670507 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10803/670507 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | ITGB3 Hipòxia Hipoxia Hypoxic Comunicació intercel·lular Comunicación intercelular Intercellular communication Ciències de la Salut 577 |
| Sumario: | La tesi està composta per dos articles publicats amb data de 12 de desembre de 2017 i 26 d’agost de 2020. Tots dos articles han estat admesos per formar part d’aquesta tesi en el seu format de compendi d’articles per la Comissió Acadèmica de el Programa de Doctorat de Cirurgia i Ciències Morfològiques, en la línia d’investigació d’Anatomia Patològica, amb data de 28 de juliol de 2020. El treball aquí presentat està dividit en diferents apartats; el primer d’ells consta d’una introducció conjunta on es presenten els antecedents i coneixements previs en els quals es basen les hipòtesis i els objectius exposats tot seguit. A continuació, l’apartat de resultats està dividit en dos grans capítols on en cada un d’ells es despleguen els articles que formen la tesi. En el primer capítol es presenta un estudi amb el qual es pretenia identificar factors que a través de la seva regulació traduccional, sota condicions d’estrès hipòxic i de bloqueig de la via canònica de la síntesi proteica, fossin capaços de conferir resistència a aquestes condicions. Per a això es va dur a terme un RNA-Seq d’ARN polisòmic en condicions de: 1) normòxia, 2) hipòxia (0,5% d’oxigen), 24h., 3) normòxia + PP242 i 4) hipòxia + PP242, un conegut inhibidor de mTORC1 / mTORC2. La Integrina Beta 3 (ITGB3) va ser un dels candidats obtinguts. Posteriors estudis van demostrar que la seva inhibició, i de manera més categòrica en hipòxia, no només va augmentar l’apoptosi i va reduir la supervivència i la migració cel·lular, sinó que ITGB3 era requerida per a l’activació sostinguda de la via de TGF-β. Tot això sumat al fet que la inhibició de ITGB3 va reduir significativament la metàstasi pulmonar i va millorar la supervivència general en ratolins. Cal destacar, que en el primer capítol s’ha afegit un sub-apartat de dades no publicades. Aquests resultats es van obtenir durant la meva estada de tres mesos al laboratori del Professor Alan McIntyre a la Universitat de Nottingham, Anglaterra. Durant aquesta estada, l’article va ser acceptat per la revista i per aquest motiu els resultats obtinguts no van ser afegits a la publicació. El capítol II està centrat en el paper de ITGB3 en la comunicació intercel·lular a través de vesícules extracel·lulars i com la desregulació d’aquesta podria explicar la disminució en l’aparició de metàstasis en cèl·lules amb la integrina inhibida descrita en el capítol I. En aquest estudi, hem definit un paper essencial i fins ara desconegut de ITGB3 en l’absorció de vesícules. El mecanisme funcional que està basat la interacció de ITGB3 amb glucoproteïnes heparan sulfatades (HSPG) i en el procés de reciclatge de les integrines, també ha sigut descrit. La combinació d’ambdós mecanismes permet la captura de vesícules extracel·lulars i la seva internalització mitjançada per endocitosi. A més, en el complex d’internalització són molt importants altres proteïnes com la GTPasa Dinamina i la quinasa d’adhesions focals (FAK). Les dues proteïnes són clau per dur a terme l’endocitosi i la posterior entrada de les vesícules extracel·lulars a la ruta endocítica a través dels endosomes. Conseqüentment, podem afirmar que ITGB3 té un paper central en la comunicació intracel·lular a través de vesícules extracel·lulars, mecanisme que es pressuposa crític durant la metàstasi tumoral. Després de l’apartat de resultats, es continua amb una discussió conjunta dels dos capítols on a més de discutir sobre els resultats obtinguts, es debaten les possibles aplicacions translacionals, majoritàriament amb un enfocament terapèutic. Per acabar, s’exposen les conclusions més rellevants extretes d’aquesta tesi. |
|---|