Novel methods for multiple sequence alignment and evolutionary modeling
El continuo aumento de los proyectos de producción de datos genómicos a gran escala, como el "Earth BioGenome Project" (Lewin et al., 2018), pone los métodos de análisis de datos bajo una presión sin precedentes. Es necesario crear nuevas estrategias para poder analizar todas estas secuenc...
| Autor: | |
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| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2023 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/688007 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10803/688007 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Alineamiento de secuencias múltiples AlphaFold2 Filogenia Estructura de proteínas Evolución de proteínas Multiple Sequence alignment Phylogeny Structure of protein Protein evolution 577 |
| Sumario: | El continuo aumento de los proyectos de producción de datos genómicos a gran escala, como el "Earth BioGenome Project" (Lewin et al., 2018), pone los métodos de análisis de datos bajo una presión sin precedentes. Es necesario crear nuevas estrategias para poder analizar todas estas secuencias. Los métodos de modelización más utilizados en biología son los alineamientos múltiples de secuencias (MSA) y la reconstrucción de árboles filogenéticos. En esta tesis, he abordado estos dos temas desde el ángulo del análisis de secuencias de proteínas, con un enfoque particular que distingue entre los análisis basados en estructuras y los basados en secuencias. Los problemas a los cuales se enfrentan las metodologías existentes, sin embargo, no son únicamente computacionales. De hecho, el escalado de métodos clave como los MSA no sólo necesita más recursos informáticos, sino también requiere la mejora de los algoritmos, ya que la fiabilidad del MSA disminuye cuando se trabaja con más de 1000 secuencias (Sievers et al., 2011). Para solucionar este problema, he colaborado en el desarrollo de un nuevo algoritmo de MSA, denominado regresivo (“regressive”) (Garriga et al., 2021), que ofrece una mejor escalabilidad que sus equivalentes progresivos (“progressive”) en términos de cálculo y precisión. Aunque alinear con precisión secuencias distantemente relacionadas seguirá siendo difícil, la amplia aceptación de que la información tridimensional es mucho más resiliente que su equivalente secuencial puede ofrecer una solución alternativa. Hasta ahora, la falta de datos estructurales experimentales ha limitado la relevancia práctica de esta observación, pero la situación está cambiando rápidamente. Gracias a la mejoría recientemente lograda en la predicción de la estructura de las proteínas (Jumper et al., 2021), se está generando una cantidad masiva de datos estructurales cuya calidad se acerca a la experimental. En la actualidad se dispone de más de 200 millones de modelos que pueden utilizarse para el tipo de análisis que se realiza actualmente con los datos cristalográficos. Anticipándome a esto, he explorado la posibilidad de utilizar estructuras predichas por AlphaFold2 (AF2) para estimar MSA basados en estructuras (Baltzis, Mansouri et al., 2022). He descubierto que los MSA basados en modelos estructurales AF2 muestran una mejoría muy significativa en la exactitud con respecto a sus contrapartes basados en secuencias. A continuación, he abordado el problema del análisis de secuencias desde un ángulo filogenético enfocando inicialmente en escenarios evolutivos de parálogos y, posteriormente, he evaluado el potencial del uso de datos estructurales para la reconstrucción de la evolución de secuencias usando secuencias de proteínas arbitrariamente relacionadas. Estos análisis coinciden en corroborar la idoneidad de la información estructural de las proteínas para fines de análisis evolutivo. |
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