Paper de l'apoptosi en el dany cel·lular per isquèmia cerebral: mecanismes moleculars implicats i neuroprotecció
La isquèmia cerebral es caracteritza per una interrupció del flux sanguini, la qual cosa comporta una mort neuronal de la zona afectada. Els mecanismes cel.lulars i moleculars de la mort neuronal induïda per isquèmia es desconeixen però s'ha proposat que la depleció d'energia i la pèrdua d...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2003 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/3494 |
| Acceso en línea: | http://www.tdx.cat/TDX-0123104-162414 http://hdl.handle.net/10803/3494 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Mort neuronal Isquèmia Apoptosi Ciències Experimentals 577 |
| Sumario: | La isquèmia cerebral es caracteritza per una interrupció del flux sanguini, la qual cosa comporta una mort neuronal de la zona afectada. Els mecanismes cel.lulars i moleculars de la mort neuronal induïda per isquèmia es desconeixen però s'ha proposat que la depleció d'energia i la pèrdua dels gradient iònics provocarien un alliberament de glutamat, que és el neurotransmissor excitatori majoritari en sistema nerviós central de mamífers, per la reversió de la funció dels seus recaptadors de membrana. L'acumulació de glutamat comporta una sobreexcitació dels seus receptors sinàptics i desencadena una mort neuronal fulminant. Tradicionalment, aquesta mort cel.lular s'ha descrit com una mort per necrosi, però en els darrers anys, s'ha descrit l'existència d'un altre component de mort, més retardat, anomenat apoptosi. En el present treball s'ha establert un model d'isquèmia in vitro per deprivació d'oxigen i glucosa (OGD), en cultius primaris de neurones corticals de rata. El model ha permès estudiar els mecanismes que s'activen en una isquèmia cerebral i que porten a una mort neural la qual ve mediada, principalment, pel glutamat via receptor NMDA. S'ha pogut caracteritzar i quantificar la necrosi i l'apoptosi induïda per l'exposició a l'OGD. A més, l'aparició de l'apoptosi correlaciona amb l'activació de la caspasa 3, un dels marcadors més rellevants de la mort cel.lular programada, i també de les caspases 7 i 9. L'exposició a l'OGD també indueix l'alliberament de TNFa, la síntesi de ceramida de novo i la translocació a nucli del factor de transcripció NFkB, els quals medien part de l'activació de la caspasa 3 i per tant part de l'apoptosi isquèmica. D'altra banda, el model ofereix la possibilitat de controlar la finestra temporal d'intervenció farmacològica, i permet determinar l'efectivitat de les substàncies abans, durant i després de l'OGD. En estudiar el sistema histaminèrgic en l'exposició a l'OGD es va concloure que els antagonistes dels receptors H2 de la histamina, i principalment la ranitidina, disminuïen la mort cel.lular induïda per OGD majoritàriament reduint l'activació de la caspasa 3. El seu efecte neuroprotector podia observar-se fins i tot administrant l'antagonista H2 tres i sis hores després de l'exposició a l'OGD i sense pretractament .Tots aquests resultats van servir per validar el model d'isquèmia in vitro per a l'estudi dels mecanismes cel.lulars i moleculars implicats en la isquèmia cerebral. |
|---|