Estudio del efecto de dasatinib en combinación con cetuximab en un modelo animal de radioterapia experimental

Baro Serrano, Marta

Estudio del efecto de dasatinib en combinación con cetuximab en un modelo animal de radioterapia experimental

[spa] La hiperactividad del EGFR (epidermal growth factor receptor) confiere mal pronóstico. El EGFR se encuentra sobreexpresado en distintos tipos de tumores, entre ellos el cáncer de colon, pulmón, páncreas y cabeza y cuello (HNSCC). Además la cooperación con otros miembros de la familia del EGFR...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor:	Baro Serrano, Marta
Tipo de recurso:	tesis doctoral
Estado:	Versión publicada
Fecha de publicación:	2013
País:	España
Institución:	Universidad de Barcelona
Repositorio:	Dipòsit Digital de la UB
OAI Identifier:	oai:diposit.ub.edu:2445/47403
Acceso en línea:	https://hdl.handle.net/2445/47403 http://hdl.handle.net/10803/125003
Access Level:	acceso abierto
Palabra clave:	Ciències de la salut Oncologia Radioteràpia Resistència als medicaments Medical sciences Oncology Radiotherapy Drug resistance

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description	[spa] La hiperactividad del EGFR (epidermal growth factor receptor) confiere mal pronóstico. El EGFR se encuentra sobreexpresado en distintos tipos de tumores, entre ellos el cáncer de colon, pulmón, páncreas y cabeza y cuello (HNSCC). Además la cooperación con otros miembros de la familia del EGFR podría ampliar esta lista a otras neoplasias. La inhibición del EGFR es una de las vías de investigación más activa contra el cáncer. La radioterapia consigue, en un elevado porcentaje de casos, una buena respuesta. Sin embargo, la existencia de células resistentes a la radiación reduce el control tumoral. Una de las causas de la radioresistencia es la hiperactividad del EGFR. En cáncer de cabeza y cuello, el bloqueo del EGFR con el anticuerpo monoclonal anti- EGFR cetuximab aumenta el control local y la supervivencia en pacientes tratados simultáneamente con radioterapia. Sin embargo, no todos los pacientes tratados con cetuximab y radiación se benefician del tratamiento, lo que sugiere que, independientemente de la expresión del EGFR, existen mecanismos de resistencia a la combinación. La ramificación de las vías de señalización que dependen del EGFR sugiere que la topografía de la resistencia puede ser variada y múltiple. Cuanto más arriba de la vía de transmisión de señales se sitúe el by-pass, mayor debería ser la resistencia debido a que un mayor número de funciones citoprotectoras se verían liberadas. Se han descrito distintas posibilidades de by-pass al bloqueo del EGFR. Una de las oncoproteínas que podría ejercer un by-pass proximal es SRC, cuya actividad se relaciona con la progresión tumoral tanto en fases avanzadas como en lesiones premalignas. Además, SRC y EGFR comparten vías de señalización que promueven la progresión de la célula tumoral. En conjunto estos hechos sugieren que la inhibición de SRC podría aumentar la potencia antitumoral de la combinación de radioterapia y cetuximab. En este proyecto se han evaluado los efectos del tratamiento concomitante con radioterapia, cetuximab y dasatinib, y mejorado los conocimientos de los mecanismos biológicos involucrados. También se ha determinado si el uso de inhibidores de SRC podía potenciar el efecto antitumoral de la combinación de radioterapia y cetuximab en tumores dependientes del EGFR. La adición de DST al cetuximab o al cetuximab y radioterapia tuvo un efecto contrario al esperado: produjo un mayor crecimiento de los tumores, un incremento de la angiogénesis y de la síntesis de ADN, un aumento de la fosforilación de las oncoproteínas RAS, ERK1/2, AKT y STAT3; una elevación de la secreción de VEGF, y una hiperactividad del metabolismo glucolítico. El tratamiento combinado con dasatinib e inhibidores de las quinasas JAK, HER2 y MET no inhibió el exceso de fosforilación de ERK inducido por dasatinib, una respuesta reactiva similar a la descrita con C225 y que sugiere la implicación de mecanismos de acción, comunes e independientes de JAK, HER2 y MET. Por el contrario el bloqueo de EGFR por el inhibidor tirosina quinasa AG1478 dio lugar a una inhibición completa de la fosforilación de ERK y AKT a pesar de la presencia de DST, indicando que la quinasa del EGFR está implicada en el efecto antagónico inducido por dasatinib. Por último, este trabajo contribuye a la idea que la combinación de terapias moleculares puede dar lugar a antagonismos, que pueden ponerse de manifiesto durante una investigación preclínica antes de ser evaluados en ensayos clínicos.
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En cáncer de cabeza y cuello, el bloqueo del EGFR con el anticuerpo monoclonal anti- EGFR cetuximab aumenta el control local y la supervivencia en pacientes tratados simultáneamente con radioterapia. Sin embargo, no todos los pacientes tratados con cetuximab y radiación se benefician del tratamiento, lo que sugiere que, independientemente de la expresión del EGFR, existen mecanismos de resistencia a la combinación. La ramificación de las vías de señalización que dependen del EGFR sugiere que la topografía de la resistencia puede ser variada y múltiple. Cuanto más arriba de la vía de transmisión de señales se sitúe el by-pass, mayor debería ser la resistencia debido a que un mayor número de funciones citoprotectoras se verían liberadas. Se han descrito distintas posibilidades de by-pass al bloqueo del EGFR. Una de las oncoproteínas que podría ejercer un by-pass proximal es SRC, cuya actividad se relaciona con la progresión tumoral tanto en fases avanzadas como en lesiones premalignas. Además, SRC y EGFR comparten vías de señalización que promueven la progresión de la célula tumoral. En conjunto estos hechos sugieren que la inhibición de SRC podría aumentar la potencia antitumoral de la combinación de radioterapia y cetuximab. En este proyecto se han evaluado los efectos del tratamiento concomitante con radioterapia, cetuximab y dasatinib, y mejorado los conocimientos de los mecanismos biológicos involucrados. También se ha determinado si el uso de inhibidores de SRC podía potenciar el efecto antitumoral de la combinación de radioterapia y cetuximab en tumores dependientes del EGFR. La adición de DST al cetuximab o al cetuximab y radioterapia tuvo un efecto contrario al esperado: produjo un mayor crecimiento de los tumores, un incremento de la angiogénesis y de la síntesis de ADN, un aumento de la fosforilación de las oncoproteínas RAS, ERK1/2, AKT y STAT3; una elevación de la secreción de VEGF, y una hiperactividad del metabolismo glucolítico. El tratamiento combinado con dasatinib e inhibidores de las quinasas JAK, HER2 y MET no inhibió el exceso de fosforilación de ERK inducido por dasatinib, una respuesta reactiva similar a la descrita con C225 y que sugiere la implicación de mecanismos de acción, comunes e independientes de JAK, HER2 y MET. Por el contrario el bloqueo de EGFR por el inhibidor tirosina quinasa AG1478 dio lugar a una inhibición completa de la fosforilación de ERK y AKT a pesar de la presencia de DST, indicando que la quinasa del EGFR está implicada en el efecto antagónico inducido por dasatinib. Por último, este trabajo contribuye a la idea que la combinación de terapias moleculares puede dar lugar a antagonismos, que pueden ponerse de manifiesto durante una investigación preclínica antes de ser evaluados en ensayos clínicos.[eng] Aberrant epidermal growth factor receptor (EGFR) signalling drives oncogenesis in many carcinomas, including head and neck squamous cell cancer (HNSCC). Irrespective of the mechanism of activation, EGFR overexpression is a major origin of resistance to cancer cell death—and a relevant cause of local failures after radiotherapy. The blockage of EGFR by the monoclonal antibody cetuximab in combination with radiotherapy has been shown to improve survival and local control in head and neck cancers. However, major responses are limited in part due to the robustness of signalling networking, which grants alternative routes to avoid blockage of EGFR. SRC-family kinases occupy a central position within the cell signal networking, which makes SRC a potential target in cancer treatment. In this project we evaluated the effects of the concomitant treatment with radiotherapy, cetuximab and dasatinib, and improved the knowledge of the biological mechanisms involved; to determine whether SRC inhibitors could potentiate the antitumor effects of radiotherapy and cetuximab combination in EGFR-dependent tumours. Unexpectedly, the addition of dasatinib to cetuximab or cetuximab and radiotherapy resulted in an antagonistic effect which was characterized by increased tumour growth; an increase in the angiogenesis and DNA synthesis; association with the inhibition of SRC; an increase in cell signalling involving phosphorylation of RAS, ERK1/2, AKT and STAT3 oncoproteins; elevation of VEGF secretion and hyperactivity of glycolytic metabolism. Also, the simultaneous blockade of SRC and JAK kinases, HER2 or MET, induced a similar reaction to that described with cetuximab suggesting the involvement of mechanisms of action, common and independent, of JAK, HER2 and MET. Conversely, blocking EGFR with the tyrosine kinase inhibitor AG1478 resulted in a complete inhibition of ERK and AKT phosphorylation, despite the presence of dasatinib, indicating that the EGFR kinase is involved in the induced antagonistic effect of dasatinib. Finally, this project contributes to the idea that the combination of molecular therapies can result in antagonism, which may become perceptible during a preclinical research before being evaluated in clinical trials.Universitat de BarcelonaBalart Serra, JosepViñals Canals, FrancescUniversitat de Barcelona. Facultat de Medicina2013info:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/publishedVersionapplication/pdfhttps://hdl.handle.net/2445/47403http://hdl.handle.net/10803/125003Tesis Doctorals - Facultat - Medicinareponame:Dipòsit Digital de la UBinstname:Universidad de BarcelonaEspañolcc-by-sa, (c) Baro, 2013http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/info:eu-repo/semantics/openAccessoai:diposit.ub.edu:2445/474032026-05-27T06:46:51Z
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Estudio del efecto de dasatinib en combinación con cetuximab en un modelo animal de radioterapia experimental

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