Study of radiotherapy resistance associated to EGFR/MAPK signaling pathway and its application in the rational design of a treatment with simvastatin in combination with cetuximab and radiotherapy (in experimental models of carcinoma)
[spa] 1. Generación de una línea celular con fenotipo radiorresitente Para el estudio de los posibles mecanismos implicados en la resistencia a radioterapia, se generó una línea celular resistente a radioterapia y se caracterizó: 1) Los tumores originados de las células resistentes mostraban un tama...
| Author: | |
|---|---|
| Format: | doctoral thesis |
| Status: | Published version |
| Publication Date: | 2013 |
| Country: | España |
| Institution: | Universidad de Barcelona |
| Repository: | Dipòsit Digital de la UB |
| OAI Identifier: | oai:diposit.ub.edu:2445/54230 |
| Online Access: | https://hdl.handle.net/2445/54230 http://hdl.handle.net/10803/134275 |
| Access Level: | Open access |
| Keyword: | Càncer Radioteràpia Quimioteràpia del càncer Resistència als medicaments Cancer Radiotherapy Drug resistance Cancer chemotherapy |
| Summary: | [spa] 1. Generación de una línea celular con fenotipo radiorresitente Para el estudio de los posibles mecanismos implicados en la resistencia a radioterapia, se generó una línea celular resistente a radioterapia y se caracterizó: 1) Los tumores originados de las células resistentes mostraban un tamaño mayor al finalizar la radioterapia, mayor retraso del crecimiento y menor tasa de recrecimiento. 2) Aumento de la capacidad de migrar y reparar la herida. 3) Aumento de EGFR fosforilado basal y de AKT y ERK1/2. 4) Disminución de pERK1/2 tras irradiación (adquisición de una autosuficiencia de señales prosupervivencia). 5) Aumento de la secreción de VEGF en respuesta a radiación en las células radioresistentes (mayor angiogénesis asociada a tumor para resistir in vivo a la radioterapia. En conjunto, las cambios fenotípicos adquiridos son compatibles con la ganancia de un fenotipo agresivo asociados a la aparición de radiorresistencia. 2. Descripción de la metodología utilizada para irradiar ratones Debido a la falta de literatura existente sobre métodos para la irradiación de xenoimplantes tumorales, se diseñó un protocolo técnico adaptado a los recursos, sobre el que puede destacarse que: 1) Minimiza la irradiación de tejidos sanos. 2) Permite la irradiación según dosis y fraccionamientos estándar para el tratamiento humano. 3) Reduce el tiempo y aumenta la eficiencia de los experimentos irradiando varios ratones simultáneamente. 4) Es fácilmente reproducible. 5) Se puede exportar a otros centros para investigación en oncología radioterápica que dispongan de un acelerador lineal. 3. Estudio de la combinación de simvastatina con cetuximab y radioterapia En este estudio se ha explorado preclínicamente si un régimen de tratamiento que implique la adición de simvastatina al tratamiento de cetuximab y radioterapia merecería mayor atención. Los hallazgos experimentales sugieren que la simvastatina podría potenciar la respuesta antitumoral de la combinación concomitante de cetuximab y radioterapia. 1) Disminución de la proliferación. 2) Reducción de la tasa de migración celular. 3) Reduccuión de la supervivencia celular clonogénica. 4) Los tumores crecieron más despacio. La tasa de crecimiento de los tumores tratados con la estatina fue significativamente menor. 5) Incremento del número de células células apoptóticas in vitro e in vivo 6) Reducción de los niveles las proteínas ERK1/2, AKT y STAT3 en su forma activa fosforilada sin alterar los niveles totales. |
|---|