Paper de la via PI3K/AKT/mTOR en la regulació de Klotho renal. Implicacions en la Malaltia Renal Crònica
L'expressió renal de Klotho disminueix precoçment en la malaltia renal crònica (CKD), augmentant els nivells circulants de FGF23 i de fosfat. Això afecta negativament la progressió de la malaltia renal i contribueix a l’aparició de complicacions cardiovasculars. Preservar l'expressió renal...
| Autor: | |
|---|---|
| Formato: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2024 |
| País: | España |
| Recursos: | Universitat de Lleida (UdL) |
| Repositorio: | Repositori Obert UdL |
| OAI Identifier: | oai:repositori.udl.cat:10459.1/466991 |
| Acesso em linha: | http://hdl.handle.net/10803/692571 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palavra-chave: | Klotho Ronyó mTOR Riñón Kidney Biologia Cel·lular 57 |
| Resumo: | L'expressió renal de Klotho disminueix precoçment en la malaltia renal crònica (CKD), augmentant els nivells circulants de FGF23 i de fosfat. Això afecta negativament la progressió de la malaltia renal i contribueix a l’aparició de complicacions cardiovasculars. Preservar l'expressió renal de Klotho és de gran interès, però els mecanismes subjacents a la reducció no estan clars. Durant les primeres etapes de la CKD, els ronyons activen mecanismes d’hipertròfia, on la via PI3K/Akt/mTOR juga un paper fonamental. El principal regulador negatiu d'aquesta via és PTEN, que redueix l'activació de la senyalització canònica de la insulina. El trasplantament renal és el tractament de elecció per als pacients amb malaltia renal en fase terminal. No obstant això, poden aparèixer complicacions després del trasplantament, com el rebuig, comprometent la funció i la integritat del ronyó trasplantat. Actualment s'administren diferents immunosupressors per prevenir aquesta resposta, com inhibidors de mTOR o antagonistes de la calcineurina. L'objectiu era investigar el paper del PTEN i la via PI3K/AKT/mTOR en els nivells de Klotho renal i la seva possible implicació en la CKD. Vam mesurar els nivells de Klotho renal, FGF23 circulant i fosfat en ratolins que mancaven de PTEN en les cèl·lules tubulars proximals renals (PTEC) i en la línia cel·lular human kidney 2 (HK-2) in vitro. També vam examinar ratolins normals amb models de disminució de massa renal, al 1/2 per una uninefrectomia (UNX) i en un model d’insuficiència renal per nefrectomia 5/6 (SNX). A més, vam provar l'efecte de la inhibició de mTOR sobre la reducció de l’expressió de Klotho. Vam analitzar l'expressió de PTEN i Klotho en mostres de ronyó de pacients amb CKD. A més, vam establir si hi ha efectes en l'expressió de Klotho en pacients tractats amb un inhibidor de mTOR en comparació amb altres tractaments. Vam trobar que les PTEC amb PTEN silenciat exhibien una disminució de l'expressió de Klotho tant in vitro com in vivo, acompanyada d'un augment de l'activitat de mTOR. Els animals amb eliminació de PTEN en PTEC també van mostrar un augment dels nivells circulants de fosfat i FGF23, així com una disminució de la fracció d’excreció de fosfat. Aquestes alteracions es van normalitzar amb el tractament amb Rapamicina. Els ratolins normals amb UNX o SNX van exhibir un augment de l'expressió renal de IGF-1 i activació de la via PI3K/AKT/mTOR. A més, aquests ratolins van mostrar una reducció de l'expressió renal de Klotho i un augment dels nivells circulants de FGF23 i fosfat. Aquestes alteracions es van restablir amb l'administració de Rapamicina. En mostres renals de pacients amb CKD, vam observar una correlació positiva entre l'expressió de PTEN i KLOTHO. Finalment, els pacients trasplantats de ronyó tractats durant 9 mesos amb inhibidors de mTOR tenen un augment del 22,8% dels nivells de Klotho i els pacients amb altres tractaments un 14%. En conclusió, la sobreactivació de la via PI3K/AKT/mTOR en PTEC modula els nivells de Klotho en el ronyó. Els nostres resultats representen un avanç significatiu en la recerca de nous objectius terapèutics per mantenir i prevenir la reducció en els nivells de Klotho renal, beneficiant potencialment els pacients amb malaltia renal. |
|---|