Stereoselective Synthesis of Conformationally Restricted Cyclohexanyl Nucleoside Analogues
En les darreres dècades, l'ús d'anàlegs de nucleòsids (ANs) ha despertat un gran interès de recerca per a la teràpia antiviral i anticancerigen. La conformació i el plegament de la unitat de sucre dels nucleòsids tenen un paper crític en la modulació de la seva activitat biològica. En aque...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2020 |
| País: | España |
| Institución: | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de Documents de la UAB |
| Idioma: | inglés |
| OAI Identifier: | oai:ddd.uab.cat:243307 |
| Acceso en línea: | https://ddd.uab.cat/record/243307 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Síntesi estereoselectiva Síntesis estereoselectiva Stereoselective synthesis Anàlegs de nucleòsids Análogos de nucleósidos Nucleoside analogues Biciclo[4.1.0]heptà Biciclo[4.1.0]heptano Bicyclo[4.1.0]heptane Ciències Experimentals |
| Sumario: | En les darreres dècades, l'ús d'anàlegs de nucleòsids (ANs) ha despertat un gran interès de recerca per a la teràpia antiviral i anticancerigen. La conformació i el plegament de la unitat de sucre dels nucleòsids tenen un paper crític en la modulació de la seva activitat biològica. En aquest context, s'han dissenyat i sintetitzat nous anàlegs de carbanucleòsids (ACNs) restringits conformacionalment per imitar el comportament conformacional de l'anell de furanosa natural. Els nucleòsids ciclohexenílics són un tipus prometedor de compostos antivirals, en què la substitució de l'àtom d'oxigen de l'anell de furanosa per un doble enllaç indueix una flexibilitat anular, similar a la dels nucleòsids naturals. Recentment, s'ha descrit que ambdós enantiòmers del ciclohexenil G (DCG i LCG) mostren una potent i selectiva activitat antivirus. Tenint en compte la interessant activitat anti-HSV del ciclohexenil G, es va proposar una nova sèrie d'ANs biciclo[4.1.0]heptà al nostre grup de recerca, en què el doble enllaç va ser substituït per un ciclopropà fusionat. La present tesi doctoral està enfocada a la síntesi enantioselectiva d'una nova sèrie d'ANs carbocíclis de sis membres basats en l'esquelet del ciclohexenil G que conté la unitat de biciclo[4.1.0]heptà. Concretament, es descriu l'assoliment dels objectius següents: - En primer lloc, s'han optimitzat dues estratègies sintètiques desenvolupades en el nostre grup de recerca per preparar la cetona clau 36, que és l'intermedi comú per a la preparació dels ANs biciclo[4.1.0]heptà. La cetona 36 s'ha obtingut en una seqüencia de 6 passos robusta, reproduïble i eficaç a escala de multi-gram amb un rendiment total del 49% a partir de l'1-ciclohexadiona. -En segon lloc, ja que els ANs 5-hidroximetilbiciclo[4.1.0]heptà, BCH-(A, G, T i U), prèviament obtinguts al grup de recerca, no mostraven activitat antiviral significativa, es va decidir de completar la família de 5-hidroximetilbiciclo[4.1.0]heptà, on es va sintetitzar l'anàleg de citosina que es va obtenir amb un rendiment total del 4% en 17 etapes. Tot i això, no va presentar activitat antiviral ni citotoxicitat. Tota aquesta família de ANs han estat avaluades en assajos enzimàtics per determinar l'afinitat amb la timidina quinasa (TK) vírica. El compost basat en timidina BCH-T té una interessantíssima afinitat cap a HSV-TK (EC50 = 1.6 ± 0.1 µg / ml), que coincideix amb el nostre model computacional realitzat per a la primera etapa de fosforilació per aquests productes. -En tercer lloc, s'ha preparat una nova família d'ANs 5-hidroximetil-4-hidroxibiciclo[4.1.0]heptan-2-il. En particular, els ANs de timina i guanina s'han obtingut en 17 i 18 passos i amb un rendiment global del 18% i 10%, respectivament. L'epímer-C4 de la timina i l'alquè de la timina 4,5-é s'han sintetitzat en 19 etapes i un rendiment total del 6% i del 3%, respectivament. Aquests quatre ANs han estat avaluats per determinar la seva activitat antiviral, encara que cap d'ells mostra cap activitat significativa. -Finalment, també s'ha obtingut una nova família d'ACNs 1,2,3-triazole-biciclo[4.1.0]heptà. Aquest enfocament ha permès la preparació de quatre compostos 1,2,3-triazol-ACNs (4-substituït) via CuAAc amb un rendiment global del 19-16% en 15 etapes. A més, es va obtenir un compost 4,5-substituït mitjançant una reacció de cicloaddició i un 12% de rendiment en 14 etapes. S'ha avaluat l'activitat biològica d'aquests anàlegs contra diversos virus, tot i que només el propilbenzen-1,2,3-triazolo-ACNs 151 mostra una activitat considerable contra el virus Coxsackie B4 (EC50 = 13.5-9.4 µg / mL). |
|---|