Validación de la enzima ICMT como una nueva diana terapéutica para el tratamiento del cáncer y la progeria
La superfamilia de proteínas CAAX se caracteriza por la presencia del tetrapéptido CAAX en su extremo carboxilo terminal, en el que “C” representa una cisteína, “A” corresponde a un aminoácido alifático, y “X” se refiere a cualquier aminoácido. Varias proteínas CAAX se encuentran implicadas en numer...
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| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2017 |
| País: | España |
| Institución: | Universidad Complutense de Madrid (UCM) |
| Repositorio: | Docta Complutense |
| Idioma: | español |
| OAI Identifier: | oai:docta.ucm.es:20.500.14352/22400 |
| Acceso en línea: | https://hdl.handle.net/20.500.14352/22400 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | 616-006.04-08(043.2) Cáncer tratamiento Cancer treatment Química orgánica (Química) Oncología 2306 Química Orgánica 3201.01 Oncología |
| Sumario: | La superfamilia de proteínas CAAX se caracteriza por la presencia del tetrapéptido CAAX en su extremo carboxilo terminal, en el que “C” representa una cisteína, “A” corresponde a un aminoácido alifático, y “X” se refiere a cualquier aminoácido. Varias proteínas CAAX se encuentran implicadas en numerosas patologías que incluyen el cáncer1 y la progeria.2 De hecho, las proteínas Ras, las cuales se incluyen dentro de la superfamilia de proteínas CAAX, representan una de las superfamilias de oncoproteínas más importantes, encontrándose sobreexpresadas en un 30% de los procesos tumorales.3,4 Con respecto a la progeria (o síndrome de progeria de Hutchinson-Guilford, HGPS), es la lámina A, otra proteína perteneciente a la familia CAAX, la principal responsable del desarrollo de los síntomas de esta enfermedad.5 Debido a la presencia del fragmento CAAX en el extremo carboxilo terminal de su estructura, estas proteínas requieren una serie de modificaciones post-traduccionales para alcanzar su forma biológicamente activa. Así, el procesamiento post-traduccional de Ras incluye la unión de un grupo farnesilo o geranilgeranilo a la cisteína del fragmento CAAX catalizada por las enzimas farnesiltransferasa (FTasa) o geranilgeraniltransferasa de tipo I (GGTasa I), respectivamente. A esta etapa de prenilación le sigue la proteólisis de los residuos AAX por la endoproteasa Ras converting enzyme 1 (Rce1) y la metilación final del grupo carboxilo expuesto por la enzima isoprenilcisteína carboximetiltransferasa (ICMT).6 Por otra parte, la prelámina A (precursora de lámina A) solo puede ser prenilada por la enzima FTasa, y no por GGTasa I, y la ruptura proteolítica puede ser mediada tanto por la enzima Rce1 como por la proteína zinc metalloprotease STE24 (ZMPSTE24). La carboximetilación es catalizada por la enzima ICMT y, adicionalmente, la prelámina A requiere una etapa final consistente en una segunda proteólisis regulada por la enzima ZMPSTE24... |
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