Papel de la enzima convertidora de endotelina-1c (ECE-1c) en tumorigenesis y metástasis de células de cáncer de colon

La enzima convertidora de Endotelina-1c (ECE-1c) es una metaloproteasa de zinc y participa en la síntesis de ET-1 (ET-1). En diversos tipos de cáncer, ET-1 promueve propiedades mitogénicas, promoviendo proliferación e invasión celular. Adicionalmente, ECE-1c se ha descrito como un mediador de la inv...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor: Huerta Castro, Hernán Huerta
Tipo de recurso: tesis doctoral
Estado:Versión publicada
Fecha de publicación:2018
País:Chile
OAI Identifier:oai:repositorio.anid.cl:10533/236579
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/10533/236579
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:Ciencias Naturales
Ciencias de la Tierra y del Medio Ambiente
Biología Celular
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description La enzima convertidora de Endotelina-1c (ECE-1c) es una metaloproteasa de zinc y participa en la síntesis de ET-1 (ET-1). En diversos tipos de cáncer, ET-1 promueve propiedades mitogénicas, promoviendo proliferación e invasión celular. Adicionalmente, ECE-1c se ha descrito como un mediador de la invasividad del cáncer, sin embargo se desconoce si este proceso es dependiente de los niveles de ET-1. En base a esto decidimos estudiar el rol de ECE-1c y su dependencia con ET-1, en el desarrollo de características malignas en células de cáncer de colon. La proteína ECE-1c fue sobreexpresada en células DLD-1 mediante transfección lentiviral y esto fue confirmado mediante western blot y ELISA midiendo los niveles de ET-1. La viabilidad, migración en invasión celular fue evaluada mediante ensayos de MTS, transwell y matrigel respectivamente. La activación de las kinasas Akt y FAK fue evaluada mediante western blot. El crecimiento tumoral en vivo fue evaluado mediante inyección subcutánea de células tumorales en ratones NOD/SCID. ECE-1c aumentó la activación de Akt y FAK correlacionando con una aumentada proliferación, migración e invasión. Las células que sobreexpresan ECE-1c mostraron una resistencia al tratamiento con 5-Fluorouracilo en comparación al control. Interesante el bloqueo del receptor de ET-1 mediante BQ-123 no mostró un efecto significativo en los parámetros evaluados, sugiriendo que los efectos de ECE-1c no son mediados exclusivamente por los niveles de ET-1, sino que podría existir un mecanismo no canónico. El crecimiento tumoral in vivo fue significativamente mayor en las células que sobreexpresan ECE-1c. ECE-1c promueve características malignas en células de cáncer de colon in vitro e in vivo. Nuestros resultados sugieren un mecanismo independiente de ET-1 por el cual ECE-1c promueve una mayor viabilidad y migración celular.
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En base a esto decidimos estudiar el rol de ECE-1c y su dependencia con ET-1, en el desarrollo de características malignas en células de cáncer de colon. La proteína ECE-1c fue sobreexpresada en células DLD-1 mediante transfección lentiviral y esto fue confirmado mediante western blot y ELISA midiendo los niveles de ET-1. La viabilidad, migración en invasión celular fue evaluada mediante ensayos de MTS, transwell y matrigel respectivamente. La activación de las kinasas Akt y FAK fue evaluada mediante western blot. El crecimiento tumoral en vivo fue evaluado mediante inyección subcutánea de células tumorales en ratones NOD/SCID. ECE-1c aumentó la activación de Akt y FAK correlacionando con una aumentada proliferación, migración e invasión. Las células que sobreexpresan ECE-1c mostraron una resistencia al tratamiento con 5-Fluorouracilo en comparación al control. Interesante el bloqueo del receptor de ET-1 mediante BQ-123 no mostró un efecto significativo en los parámetros evaluados, sugiriendo que los efectos de ECE-1c no son mediados exclusivamente por los niveles de ET-1, sino que podría existir un mecanismo no canónico. El crecimiento tumoral in vivo fue significativamente mayor en las células que sobreexpresan ECE-1c. ECE-1c promueve características malignas en células de cáncer de colon in vitro e in vivo. Nuestros resultados sugieren un mecanismo independiente de ET-1 por el cual ECE-1c promueve una mayor viabilidad y migración celular.Endothelin-Converting Enzyme-1c (ECE-1c) is a membrane Zn-metalloprotease that synthesizes Endothelin-1 (ET-1). In many cancers, ET-1 has mitogenic properties, promoting proliferation and invasion. In addition, ECE-1c has been observed as a mediator of cancer invasiveness, however, whether this process is ET-1-dependent is unknown. Thus, we studied the role of ECE-1c and its ET-1-dependency in the development of malignant characteristics in colon cancer cells. ECE-1c was overexpressed in DLD-1 cells by lentiviral infection and this was confirmed by western blot and ELISA by measuring ET-1 levels. Cell viability, migration, invasion and anchorage-independent proliferation were evaluated by MTS, transwell, matrigel and soft agar, respectively. FAK and Akt activation were evaluated by western blot. Tumor growth was evaluated by subcutaneous tumor formation in NOD/SCID mice. ECE-1c promoted activation of FAK and Akt, correlating with an increased migration, invasion and anchorage-independent proliferation. Cells overexpressing ECE-1c showed resistance to 5-Fluorouracil compared to control. Interestingly, the blockade of the ET-1 receptor by BQ-123 did not show a significant difference in the evaluated parameters compared to the control condition, suggesting that the effects of ECE-1c are not mediated exclusively by ET-1 levels, but there could be a non-canonical mechanism. Tumor growth in vivo was significantly augmented by ECE-1c overexpression. ECE-1c promotes malignant characteristics in colon cancer cells in vitro and in vivo. Our findings suggest an ET-1-independent mechanism by which ECE-1c promotes colon cancer cell survival and migration.PFCHA-BecasPFCHA-Becas21130753https://hdl.handle.net/10533/236579instname: Conicytreponame: Repositorio Digital RI2.0info:eu-repo/grantAgreement//21130753info:eu-repo/semantics/dataset/hdl.handle.net/10533/93488info:eu-repo/semantics/openAccesshttp://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/Ciencias NaturalesCiencias de la Tierra y del Medio AmbienteBiología CelularPapel de la enzima convertidora de endotelina-1c (ECE-1c) en tumorigenesis y metástasis de células de cáncer de colonRole of the Endothelin-converting enzyme-1c (ECE-1c) in tumorigenesis and metastasis of colon cancer cellsTesis Doctoradoinfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/publishedVersionTesisTesishttps://hdl.handle.net/10533/236579PFCHA-Becasb979f92a-05f8-4c23-a30a-3bc713035367virtual::58159-1b979f92a-05f8-4c23-a30a-3bc713035367virtual::58159-1CC-LICENSElicense_rdfapplication/octet-stream1089https://repositorio.anid.cl/bitstreams/b4e2f193-fed8-48af-8fd7-3c3c92e691f8/download0a703d871bf062c5fdc7850b1496693bMD51LICENSElicense.txttext/plain1779https://repositorio.anid.cl/bitstreams/f203ef4f-060e-4740-a188-5576af6942b6/download593a6e7305c66c56041a9f9e15a649c1MD52ORIGINALTesis Doctoral Hernan Huerta Castro.pdfapplication/pdf2997891https://repositorio.anid.cl/bitstreams/61e44251-ef52-4f00-bc70-bdf7e8de21c0/downloadac9f76ab94aed6532ba8cc973959c85fMD53TEXTTesis Doctoral Hernan Huerta Castro.pdf.txtExtracted texttext/plain133228https://repositorio.anid.cl/bitstreams/f4a39ae1-2e85-454a-9864-bc794c42a11f/download9e078859abad5d076db0c0a20682a04bMD54THUMBNAILTesis Doctoral Hernan Huerta Castro.pdf.jpgIM Thumbnailimage/jpeg1919https://repositorio.anid.cl/bitstreams/7cbada30-a274-425a-86b6-d3f356194aae/download51c46a2fed84f2c8d001c03aac1c739fMD5510533/236579oai:repositorio.anid.cl:10533/2365792023-07-24 18:15:37.672http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/info:eu-repo/semantics/openAccesshttps://repositorio.anid.clRepositorio ANIDaletelier@anid.clTGljZW5jaWEgZGUgRGlzdHJpYnVjacOzbiBObyBFeGNsdXNpdmEKCkFsIGZpcm1hciB5IHByZXNlbnRhciBlc3RhIGxpY2VuY2lhICwgdXN0ZWQgKGVsIGF1dG9yKGVzKSBvIHRpdHVsYXIgZGUgZGVyZWNob3MgZGUgYXV0b3IpIGdhcmFudGl6YSBhIGxhIENvbWlzacOzbiBOYWNpb25hbCBkZSBJbnZlc3RpZ2FjacOzbiBDaWVudMOtdGljYSB5IFRlY25vbMOzZ2ljYSAoQ09OSUNZVCkgZWwgZGVyZWNobyBubyBleGNsdXNpdm8gZGUgcmVwcm9kdWNpciAsIHRyYWR1Y2lyIChjb21vIHNlIGRlZmluZSBtw6FzIGFiYWpvKSAsIHkvbyBkaXN0cmlidWlyIHN1IGRvY3VtZW50byAoaW5jbHV5ZW5kbyBlbCByZXN1bWVuKSBlbiB0b2RvIGVsIG11bmRvIGVuIGZvcm1hIGltcHJlc2EgeSBlbiBmb3JtYXRvIGVsZWN0csOzbmljbyB5IGVuIGN1YWxxdWllciBtZWRpbywgaW5jbHV5ZW5kbywgcGVybyBubyBsaW1pdGFkbyBhLCBhdWRpbyBvIHbDrWRlby4KClVzdGVkIGFjZXB0YSBxdWUgQ09OSUNZVCBwdWVkZSwgc2luIGFsdGVyYXIgc3UgY29udGVuaWRvLCBjb252ZXJ0aXJsbyBhIGN1YWxxdWllciBtZWRpbyBvIGZvcm1hdG8gcGFyYSBlbCBmaW4gZGUgbGEgY29uc2VydmFjacOzbi4KClRhbWJpw6luIGFjZXB0YSBxdWUgQ09OSUNZVCBwdWVkZSB0ZW5lciBtw6FzIGRlIHVuYSBjb3BpYSBkZSBlc3RlIGRvY3VtZW50byBwYXJhIGZpbmVzIGRlIHNlZ3VyaWRhZCwgY29waWFzIGRlIHNlZ3VyaWRhZCB5IGNvbnNlcnZhY2nDs24uCgpVc3RlZCBkZWNsYXJhIHF1ZSBlbCBkb2N1bWVudG8gZXMgdW4gdHJhYmFqbyBvcmlnaW5hbCwgeSBxdWUgdXN0ZWQgdGllbmUgZWwgZGVyZWNobyBkZSBvdG9yZ2FyIGxvcyBkZXJlY2hvcyBjb250ZW5pZG9zIGVuIGVzdGEgbGljZW5jaWEuIFRhbWJpw6luIGRlY2xhcmEgcXVlIHN1IHBldGljacOzbiBubywgYSBsbyBtZWpvciBkZSBzdSBjb25vY2ltaWVudG8sIGluZnJpbmdlIGxvcyBkZXJlY2hvcyBkZSBhdXRvciBkZSBuYWRpZS4KClNpIGVsIGRvY3VtZW50byBjb250aWVuZSBtYXRlcmlhbGVzIGRlIGxvcyBxdWUgbm8gdGllbmVuIGRlcmVjaG9zIGRlIGF1dG9yICwgdXN0ZWQgZGVjbGFyYSBxdWUgaGEgb2J0ZW5pZG8gZWwgcGVybWlzbyBzaW4gcmVzdHJpY2Npw7NuIGRlbCBwcm9waWV0YXJpbyBkZSBsb3MgZGVyZWNob3MgcmVxdWVyaWRvcyBwb3IgZXN0YSBsaWNlbmNpYSB5IHF1ZSBlc2UgbWF0ZXJpYWwgY3V5b3MgZGVyZWNob3Mgc29uIGRlIHRlcmNlcm9zIGVzdMOhIGNsYXJhbWVudGUgaWRlbnRpZmljYWRvIHkgcmVjb25vY2lkbyBlbiBlbCB0ZXh0byBvIGNvbnRlbmlkbyBkZWwgZG9jdW1lbnRvIGVudHJlZ2Fkby4KClNJIEVMIEVOVsONTyBTRSBCQVNBIEVOIEVMIFRSQUJBSk8gUVVFIEhBIFNJRE8gUEFUUk9OQURPIE8gQVBPWUFETyBQT1IgQUxHVU5BIElOU1RJVFVDScOTTiBRVUUgTk8gU0VBIENPTklDWVQsIFVTVEVEIEFDRVBUQSBRVUUgSEEgQ1VNUExJRE8gQSBDVUFMUVVJRVIgREVSRUNITyBERSBSRVZJU0nDk04gVSBPVFJBUyBPQkxJR0FDSU9ORVMgUkVRVUVSSURBUyBQT1IgRElDSE8gQ09OVFJBVE8gTyBBQ1VFUkRPLgoKQ09OSUNZVCBpZGVudGlmaWNhcsOhIGNsYXJhbWVudGUgc3Ugbm9tYnJlKGVzKSBjb21vIGVsIGF1dG9yKGVzKSBvIHByb3BpZXRhcmlvKHMpIGRlIGxhIHByZXNlbnRhY2nDs24gLCB5IG5vIGhhcsOhIG5pbmd1bmEgYWx0ZXJhY2nDs24sIGV4Y2VwdG8gc2Vnw7puIGxvIHBlcm1pdGlkbyBwb3IgbGEgbGljZW5jaWEsIHBhcmEgc3UgcHJlc2VudGFjacOzbi4K
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