Efecto del lisado trimel en la maduración y migración de células presentadoras de antígenos tumorales (tapcells) para uso terapéutico
El lisado TRIMEL induce in vitro una rápida maduración fenotípica de monocitosactivados a TAPCells. Además, ensayos clínicos de fase I y II para evaluar el tratamiento de melanoma maligno (MM) con vacunas generadas con estas células, han demostrado que son capaces de desencadenar respuestas inmunoló...
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| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2011 |
| País: | Chile |
| Idioma: | español |
| OAI Identifier: | oai:repositorio.anid.cl:10533/180542 |
| Acceso en línea: | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/cl/ https://hdl.handle.net/10533/180542 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Sumario: | El lisado TRIMEL induce in vitro una rápida maduración fenotípica de monocitosactivados a TAPCells. Además, ensayos clínicos de fase I y II para evaluar el tratamiento de melanoma maligno (MM) con vacunas generadas con estas células, han demostrado que son capaces de desencadenar respuestas inmunológicas en los pacientes y que existe unacorrelación positiva entre esta respuesta y una mayor sobrevida. Sin embargo, la posible inducción de TRIMEL de la capacidad de migración de T APCells aún no ha sido evaluada.Este proyecto de tesis postula que el lisado, mediante biomoléculas presentes en él y que interactúan con los receptores tipo Toll (TLR) 2, 4 y RAGE expresados en iDCs, induce lamaduración fenotípica y funcional de las TAPCells, como también la migración de éstas células hacia los nódulos linfáticos. Para contrastar la hipótesis propuesta, se realizaron ensayos in vitro e in vivo utilizando células primarias o líneas celulares para establecer elefecto de TRIMEL en la maduración, funcionalidad y migración de las TAPCells. Nuestros resultados mostraron que: i) TRIMEL es capaz de inducir la diferenciación de monocitosactivados hacia mDCs (TAPCells) con un fenotipo estable y con funciones asociadas a la polarización de células T hacia el perfil Thl; ii) TRIMEL aumenta la expresión de CCR7 y la capacidad de migración in vitro de T APCells así como de la línea THP-1. Asimismo, sedescribe por primera vez que aumenta el homing in vivo de las TAPCells desde el sitio de inyección a linfonodos regionales; iii) Estos efectos serían mediados por los receptores TLR2,TLR4 y RAGE; iv) Las tres líneas que componen TRIMEL son necesarias para la capacidad de activación del linfocitos T observada en las TAPCells; v) El condicionamiento mediante shock térmico de las células que darán origen al lisado es responsable en parte de su capacidadde inducción de maduración; y vi) La fracción citosólica de TRIMEL se encuentra enriquecida en la proteína PRMT5, por lo que podría estar asociada a los efectos biológicos del lisado.Estos resultados confirman que las T APCells generadas con ellisado TRIMEL son células que poseen una capacidad funcional de generar respuestas anti-tumorales, siendo una herramientaefectiva en el tratamiento de pacientes con cáncer. |
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