“Rol de NADPH oxidasa (NOX2) en la oxidación de hemicanales de conexina 43 y su relación con la cardiomiopatía en la distrofia muscular de Duchenne”

La distrofia de Duchenne es una enfermedad genética, que causa cardio-miopatía y posteriormente la muerte. Una de las características de esta enfermedad es el aumento en estrés oxidativo proveniente de la NADPH oxidasa (NOX). Postulamos que este estrés interfiere con una correcta ubica-ción de la co...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor: Vielma Zuñiga, Alejandra Loreto
Tipo de recurso: tesis doctoral
Estado:Versión publicada
Fecha de publicación:2016
País:Chile
OAI Identifier:oai:repositorio.anid.cl:10533/232925
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/10533/232925
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Palabra clave:Ciencias Naturales
Otras Ciencias Naturales
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description La distrofia de Duchenne es una enfermedad genética, que causa cardio-miopatía y posteriormente la muerte. Una de las características de esta enfermedad es el aumento en estrés oxidativo proveniente de la NADPH oxidasa (NOX). Postulamos que este estrés interfiere con una correcta ubica-ción de la conexina 43 (Cx43) en los discos intercalares; y también en la apertura de hemicanales formados por Cx43, los que constituyen un vía poten-cial para disipar gradientes iónicos y causar daño tisular. Usando ratones mdx, un mo¬delo genético de enfermedad de Duchenne, hemos com¬probado la hipótesis que el aumento del estrés oxidativo, causa S-nitrosilación, lateralización y desregula-ción de Cxs, aumentando la permeabili-dad celular y apoptosis, aumentado la arritmogenia y dismi¬nu¬yendo el inotro-pismo cardíaco. Los corazones de ratón mdx presen-taron un aumento de estrés oxidativo, menor contractilidad y gran frecuencia de episodios de arritmia. A nivel his-tológico, presentaron un mayor número de células apoptóti¬cas y mayor grado de fibrosis. Todas estas condiciones se revirtieron cuando los ratones fueron tratados crónicamente con apo¬cinina, un inhibidor de NOX. Los corazones distróficos mostraron mayor presencia de Cx43 en membra¬nas laterales. La apertura de hemicana¬les se evaluó usando la permeabilidad de etidio, la cual fue sustancialmente mayor en ratones mdx. Esta condición fue normalizada con apocinina o usando bloqueadores de hemicanales (carbenexolona o probenecid). Estos resultados sugieren que, en la enfermedad de Duchenne, el aumento en la actividad de NOX desregula la distribución y la S-nitrosilación de Cx43, causando la formación y/o activación de hemicanales, lo que contribuye a desarrollar apoptosis y al deterioro de la función cardiaca.
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Postulamos que este estrés interfiere con una correcta ubica-ción de la conexina 43 (Cx43) en los discos intercalares; y también en la apertura de hemicanales formados por Cx43, los que constituyen un vía poten-cial para disipar gradientes iónicos y causar daño tisular. Usando ratones mdx, un mo¬delo genético de enfermedad de Duchenne, hemos com¬probado la hipótesis que el aumento del estrés oxidativo, causa S-nitrosilación, lateralización y desregula-ción de Cxs, aumentando la permeabili-dad celular y apoptosis, aumentado la arritmogenia y dismi¬nu¬yendo el inotro-pismo cardíaco. Los corazones de ratón mdx presen-taron un aumento de estrés oxidativo, menor contractilidad y gran frecuencia de episodios de arritmia. A nivel his-tológico, presentaron un mayor número de células apoptóti¬cas y mayor grado de fibrosis. Todas estas condiciones se revirtieron cuando los ratones fueron tratados crónicamente con apo¬cinina, un inhibidor de NOX. Los corazones distróficos mostraron mayor presencia de Cx43 en membra¬nas laterales. La apertura de hemicana¬les se evaluó usando la permeabilidad de etidio, la cual fue sustancialmente mayor en ratones mdx. Esta condición fue normalizada con apocinina o usando bloqueadores de hemicanales (carbenexolona o probenecid). Estos resultados sugieren que, en la enfermedad de Duchenne, el aumento en la actividad de NOX desregula la distribución y la S-nitrosilación de Cx43, causando la formación y/o activación de hemicanales, lo que contribuye a desarrollar apoptosis y al deterioro de la función cardiaca.Duchenne dystrophy is a fatal progressive genetic disease that causes cardiomyopathy. One of the features of this disease is oxidative stress, which derives mainly from NADPH oxidase (NOX) in the dystrophic heart. It has been shown that oxidative stress interferes with connexin 43 (Cx43) location to the intercalated discs; and hemichannels formed by connexins (Cx) or pannexins (Px) constitute a potential pathway for dissipation of ionic gradients and tissue damage. Here we tested the hypothesis that increased oxidative stress due to increased NOX activity causes S-nitrosylation, lateralization and deregulation of Cxs and/or Pxs, increasing cell permeability, causing myocytes apoptosis, decreased inotropism increased arrhythmogenicity in mdx mice, a model of Duchenne disease. Hearts from 2 and 10 months of age mdx mice presented increased NOX activity and oxidative stress, reduced contractility and higher number of arrhythmic episodes. At the cellular level, mdx hearts presented a larger number of apoptotic cells and increased degree of fibrosis, as compared with controls. All these conditions were more severe at 10 month of age, and were reversed to control when mdx animals were treated chronically 1 month with NOX inhibitor apocynin. While total cardiac Cx43 content was unchanged, dystrophic hearts showed higher presence of Cx43 at lateral membranes in 2- and 10-month mdx mice. Hemichannels opening, evaluated using ethidium permeability was substantially higher in mdx hearts and this condition was normalized when mice were treated by apocynin or acutely, using hemichannel blockers carbenoxolone (for Cx) and probenecid (for Px). In addition, mdx hearts exhibit increased S-nitrosylation of Cx43 and Px1 that was reversed by apocynin. These results suggest that, in Duchenne disease, increased NOX activity deregulates Cx43 distribution and S-nitrosylation, causing hemichannels formation and/or activation, which may contribute to increased apoptosis and cardiac dysfunction. Fondecyt Grant NoPFCHA-BecasPFCHA-Becas21110902https://hdl.handle.net/10533/232925instname: Conicytreponame: Repositorio Digital RI2.0info:eu-repo/grantAgreement//21110902info:eu-repo/semantics/dataset/hdl.handle.net/10533/93488info:eu-repo/semantics/openAccessAttribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Chilehttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/cl/Ciencias NaturalesOtras Ciencias Naturales“Rol de NADPH oxidasa (NOX2) en la oxidación de hemicanales de conexina 43 y su relación con la cardiomiopatía en la distrofia muscular de Duchenne”Role of NADPH oxidase (NOX2) in the oxidation of connexin 43 hemichannels and its relationship with cardiomyopathy in Duchenne muscular dystrophyTesis Doctoradoinfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/publishedVersionTesisTesishttps://hdl.handle.net/10533/232925PFCHA-Becas4d7037cc-67ba-4a86-a54d-701efcb6554bvirtual::48798-14d7037cc-67ba-4a86-a54d-701efcb6554bvirtual::48798-1ORIGINALTesis Alejandra Vielma.pdfArticulo Principalapplication/pdf21987039https://repositorio.anid.cl/bitstreams/7890118d-0b00-4a6d-8c6c-b2ede243335b/downloaddf54475593f8e560f39f20a79e81784dMD51LICENSElicense.txttext/plain1779https://repositorio.anid.cl/bitstreams/dabbd8de-daa8-41ad-a867-e9cbe552a9f3/download593a6e7305c66c56041a9f9e15a649c1MD52CC-LICENSElicense_rdfapplication/octet-stream1232https://repositorio.anid.cl/bitstreams/e1d922de-96bc-4365-9af0-62246b5e446c/downloadf97bcfdf58f3e17b5cec231112dab5b1MD53TEXTTesis Alejandra Vielma.pdf.txtExtracted texttext/plain257912https://repositorio.anid.cl/bitstreams/14c0700f-20fd-4ff8-b07e-968f617e692b/downloadbe58c5782b345bd017bb0bea4d8eb396MD54THUMBNAILTesis Alejandra Vielma.pdf.jpgIM Thumbnailimage/jpeg1819https://repositorio.anid.cl/bitstreams/bfb63ae6-1b59-406f-bcaf-ea28966186f7/download1a6de45d5709c3fe5ac6c2a8808cec4dMD5510533/232925oai:repositorio.anid.cl:10533/2329252023-07-24 08:50:10.176http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/cl/info:eu-repo/semantics/openAccesshttps://repositorio.anid.clRepositorio ANIDaletelier@anid.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