Efeitos da modulação de PINK1 na progressão da doença de Alzheimer e na função mitocondrial utilizando Drosophila melanogaster como modelo
A doença de Alzheimer (DA) é uma neuropatologia crônica e progressiva, que se manifesta principalmente pela perda de memória e cognição. Os principais hallmarks da doença são emaranhados fibrilares intracelulares e agregados beta-amiloide extracelulares com propriedades neurotóxicas, que durante a p...
| Autor: | |
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| Tipo de recurso: | tesis de maestría |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2024 |
| País: | Brasil |
| Institución: | Universidade de São Paulo (USP) |
| Repositorio: | Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP |
| Idioma: | portugués |
| OAI Identifier: | oai:teses.usp.br:tde-17012025-113435 |
| Acceso en línea: | https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17131/tde-17012025-113435/ |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Alzheimer's disease Disfunção mitocondrial Doença de Alzheimer Mitochondrial disfunction Mitofagia Mitophagy |
| Sumario: | A doença de Alzheimer (DA) é uma neuropatologia crônica e progressiva, que se manifesta principalmente pela perda de memória e cognição. Os principais hallmarks da doença são emaranhados fibrilares intracelulares e agregados beta-amiloide extracelulares com propriedades neurotóxicas, que durante a progressão da doença associam-se a um quadro de inflamação, estresse oxidativo e levam à morte neuronal. Devido ao declínio da produção de ATP e aumento do estresse oxidativo na progressão da patologia, acredita-se que a disfunção mitocondrial possa ser considerada um importante marcador da DA, podendo preceder o acúmulo de beta-amilóide e de NFTs. Dessa forma, o trabalho teve como objetivo investigar a relação entre o processo de mitofagia e a progressão da DA. Por meio do sistema de expressão UAS-Gal4, realizamos a modulação positiva e negativa da expressão do gene PINK1 em dois modelos de Drosophila melanogaster para a DA - um deles expressando de maneira pan-neural as proteínas humanas APP e BACE; e outro apenas o peptídeo Aβ42. Foram avaliados fenótipos comportamentais, como sobrevivência, escalada (locomoção) e memória, além de caracterização funcional das mitocôndrias no sistema nervoso central por meio da avaliação do consumo de oxigênio e da quantificação da produção de espécies reativas de oxigênio (EROs). Os resultados mostraram que, para o modelo APP-BACE, a super-expressão de PINK1 foi capaz de aumentar a expectativa de vida e reverter parcialmente o fenótipo de memória, mas não melhorou a locomoção dos animais. Apesar de não alterar o consumo de O2 nas cabeças dos animais, a modulação positiva de PINK1 reduziu significativamente a elevada produção de H2O2 no modelo. O RNAi de PINK1, nestes animais, foi responsável por um declínio mais acentuado na taxa de sobrevivência, e não produziu alterações significativas nos outros fenótipos analisados. No modelo Aβ42, as duas modulações aumentaram a sobrevivência dos animais, e o RNAi de PINK1 reverteu o baixo consumo de O2 e aumentou a produção de EROs pelas cabeças dos indivíduos. A superexpressão de PINK1, nesse caso, não gerou alterações significativas nos demais fenótipos (à exceção da sobrevivência). Em conjunto, esses resultados indicam que a modulação positiva da mitofagia mediada por PINK1/Parkin é capaz de aumentar a taxa de sobrevivência dos animais com DA; no entanto, por si só, não oferece recuperação completa do fenótipo, indicando possivelmente que as mitocôndrias sejam parte do caráter sistêmico e multifatorial da DA. |
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