Estudo comparativo do efeito de estilbenos estruturalmente modificados sobre as vias de resposta a danos no DNA em linhagens celulares de mama
Estilbenos são substâncias naturais que exercem atividade antitumoral por meio da regulação de mecanismos de proliferação e morte celular. Considerando a vasta heterogeneidade genética das células tumorais, a busca por respostas de morte celular mais seletivas e satisfatórias é de grande interesse e...
| Autor: | |
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| Formato: | tesis de maestría |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2016 |
| País: | Brasil |
| Recursos: | Universidade Cruzeiro do Sul (UNICSUL) |
| Repositorio: | Repositório Institucional da Universidade Cruzeiro do Sul |
| Idioma: | portugués |
| OAI Identifier: | oai:repositorio.cruzeirodosul.edu.br:123456789/518 |
| Acesso em linha: | https://repositorio.cruzeirodosul.edu.br/handle/123456789/518 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palavra-chave: | CNPQ::CIENCIAS EXATAS E DA TERRA::QUIMICA Estilbenos Citotoxicidade Genotoxicidade Células tumorais |
| Resumo: | Estilbenos são substâncias naturais que exercem atividade antitumoral por meio da regulação de mecanismos de proliferação e morte celular. Considerando a vasta heterogeneidade genética das células tumorais, a busca por respostas de morte celular mais seletivas e satisfatórias é de grande interesse e algumas modificações estruturais têm sido propostas para o estilbeno resveratrol. A troca do grupo funcional hidroxila, por exemplo, pode resultar numa redução significativa de concentrações biologicamente efetivas, melhorando assim os efeitos alvo-específicos na célula. A via de resposta a danos no DNA (DDR), a qual inclui regulação do ciclo celular, reparo do DNA e morte celular, representa um alvo biológico importante para o desenvolvimento de novas estratégias de tratamento antineoplásico. Assim, no presente estudo os efeitos genotóxicos e antiproliferativos de quatro derivados do resveratrol, o (E)-4-(3,5-dimetoxistiril)anilina (DMSA), (E) –metill-4-(3,5- dimetoxistiril)benzoato (DMSB), (E)-1,3-dimetoxi-5-(4-metoxistiril)benzeno (EMSB) e (Z)- 1,3-dimetoxi-5-(4-metoxistiril)benzeno (ZMSB) foram avaliados nas linhagens celulares mamárias MCF-7 (tumoral) e MCF-10A (contraparte não tumoral normal). A citotoxicidade avaliada pelos ensaios XTT, de incorporação de bromodeoxiuridina e de sobrevivência clonogênica, revelaram que, apesar de não seletivas, tanto EMSB quanto ZMSB foram mais citotóxicas do que as outras substâncias testadas. Os efeitos sobre a migração celular também foram investigados e mostraram que EMSB e ZMSB inibiram de modo significativo a reconstituição da cicatriz induzida in vitro de modo mecânico. A EMSB em 5 e 10 µM aumentou a extensão de danos no DNA na linhagem MCF-10A, ao passo que a ZMSM produziu esse mesmo efeitos em ambas as linhagens estudadas nas concentrações de 1.25 e 2.5µM. A morte celular também foi avaliada mostrando que a ZMSB (2.5 µM) induziu morte celular mista (apoptose e necrose), enquanto que a EMSB (10 µM) induziu preferencialmente apoptose na linhagem MCF-7. Por fim, a cinética do ciclo celular foi avaliada por citometria de fluxo mostrando as células MCF-10A acumuladas em G2/M em resposta ao tratamento com 10 µM de EMSB e 2.5 µM de ZMSB. De acordo com as condições experimentais deste trabalho, conclui-se que EMSB e ZMSB são mais citotóxicas do que os outros estilbenos testados e que exibiram um efeito antiproliferativo não seletivo nas linhagens MCF-7 e MCF10A por meio da indução de danos no DNA que levou a uma parada no ciclo celular e posteriormente à morte celular. |
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