Síntesis de triazoles 1,4- y 1,5-disubstituidos como análogos de GABA
Resumen El ácido γ-aminobutírico (GABA) es el principal neurotransmisor inhibitorio del sistema nervioso central (SNC), cuando la actividad del GABA está alterada y su concentración disminuye, se pierde el balance, aumenta de manera sustancial el proceso excitatorio y sobreviene una crisis convulsiv...
| Autor: | |
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| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2020 |
| País: | México |
| Institución: | Universidad Autónoma del Estado de Morelos |
| Repositorio: | Repositorio Institucional de Acceso Abierto de la Universidad Autónoma del Estado de Morelos |
| Idioma: | español |
| OAI Identifier: | oai:http://riaa.uaem.mx:20.500.12055/1468 |
| Acceso en línea: | http://riaa.uaem.mx/handle/20.500.12055/1468 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | info:eu-repo/classification/cti/7 info:eu-repo/classification/cti/33 |
| Sumario: | Resumen El ácido γ-aminobutírico (GABA) es el principal neurotransmisor inhibitorio del sistema nervioso central (SNC), cuando la actividad del GABA está alterada y su concentración disminuye, se pierde el balance, aumenta de manera sustancial el proceso excitatorio y sobreviene una crisis convulsiva. La molécula de GABA no puede cruzar la barrera hematoencefálica (BHE) debido a su bajo grado de lipofilicidad, por lo que la administración directa de GABA, no puede considerarse un tratamiento farmacológico efectivo para combatir los trastornos asociados a la deficiencia de este neurotransmisor. Una estrategia para incrementar los niveles de GABA en el SNC es inhibir la actividad catalítica de la enzima GABA-aminotransferasa (GABA-AT) enzima que se encarga de degradar dicho neurotransmisor. Una alternativa común en el diseño de fármacos, se basa en hacer modificaciones a la estructura química de una molécula con actividad biológica ya conocida, conservando intacto el grupo farmacóforo. Dentro del grupo de investigación, se ha observado que englobar el átomo de nitrógeno dentro de un sistema heterocíclico confiere ciertas características a la molécula como inhibidor de la enzima GABA-aminotransferasa. Particularmente, en este proyecto se ha abordado la síntesis de compuestos de mayor lipofília capaces de atravesar la BHE, donde una de las estrategias también ha sido incrementar dicha lipofilia con la introducción del grupo p-Cl-C6H4 en posición β, en analogía al fármaco baclofen. En este trabajo, se presenta el diseño y síntesis de nuevos análogos de GABA β- substituidos conteniendo sistemas de 1,2,3-triazol 1,4- y 1,5-disubstituidos en su estructura. Los anillos de triazol son considerados “estructuras privilegiadas” en química medicinal por su potencial farmacológico en diversas dianas terapéuticas. Estos núcleos se sintetizaron a partir de una reacción de cicloadición 1,3-dipolar alquino-azida catalizada por metales como el cobre (CuAAC) y rutenio (RuAAC). El uso de estos catalizadores confiere un alto grado de regioselectividad a la reacción de cicloadición, el cobre para la formación exclusiva de los triazoles 1,4-disubstituidos y el rutenio para los isómeros 1,5-disubstituidos. xv Los resultados obtenidos en este trabajo mostraron que estos dos métodos de síntesis son muy versátiles en la formación de 1,2,3-triazoles disubstituidos. Aparte de controlar de manera efectiva la regioselectividad de la reacción de cicloadición 1,3-dipolar, las condiciones de reacción utilizadas demuestran que la cicloadición es muy eficiente tanto con alquinos alifáticos como aromáticos, procediendo en ambos casos con muy buenos rendimientos. Además, un cambio en la estrategia de síntesis en la parte final del proyecto permitió establecer una nueva ruta de síntesis, en la cual los análogos se obtienen de manera enantioselectiva. Adicionalmente, esta ruta de síntesis permite asignar la estereoquímica de los análogos obtenidos previamente por correlación química. Todos los compuestos sintetizados incluyendo precursores, aductos y productos finales, fueron caracterizados espectroscópica y espectrométricamente. Con las técnicas de difracción de rayos X y RMN de 13C logramos diferenciar los triazoles 1,4 y 1,5- disubstituidos. Al final se obtuvieron 22 nuevos análogos de GABA con potencial como inhibidores de la enzima GABA-AT y, por la particularidad del heterociclo emergido en su estructura, la posibilidad de ser moléculas activas sobre distintos blancos biológicos. |
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