Caracterización del efecto de los linfocitos T en la osteoclastogénesis y el desarrollo de la metástasis ósea bajo el control del microambiente tumoral en modelos murinos
La metástasis ósea es una complicación común en pacientes en estados avanzados de cáncer de mama y de próstata. Los tratamientos actuales son paliativos, tratamientos como la inmunoterapia basada en linfocitos T son muy prometedores para el tratamiento del cáncer, sin embargo, se desconoce si podría...
| Author: | |
|---|---|
| Format: | doctoral thesis |
| Status: | Published version |
| Publication Date: | 2023 |
| Country: | México |
| Institution: | Centro de Investigación Científica y de Educación Superior de Ensenada |
| Repository: | Repositorio Institucional CICESE |
| Language: | Spanish |
| OAI Identifier: | oai:cicese.repositorioinstitucional.mx:1007/3811 |
| Online Access: | http://cicese.repositorioinstitucional.mx/jspui/handle/1007/3811 |
| Access Level: | Open access |
| Keyword: | info:eu-repo/classification/Autor/Cáncer de mama, Linfocitos T, Inmunoterapia, Inmuno-oncología info:eu-repo/classification/Autor/Breast cancer, T cells, Inmunotherapy, Oncoinmunology info:eu-repo/classification/cti/2 info:eu-repo/classification/cti/24 info:eu-repo/classification/cti/2407 info:eu-repo/classification/cti/240705 |
| Summary: | La metástasis ósea es una complicación común en pacientes en estados avanzados de cáncer de mama y de próstata. Los tratamientos actuales son paliativos, tratamientos como la inmunoterapia basada en linfocitos T son muy prometedores para el tratamiento del cáncer, sin embargo, se desconoce si podría beneficiar a los pacientes con metástasis ósea. Como modelo singénico, utilizamos las células de cáncer de mama 4T1 para causar metástasis ósea en ratones, Balb/C. Los ratones con un sistema inmune normal, presentaron un incremento significativo en la metástasis osteolítica al compararlos con ratones sin linfocitos T (p<0.05). Se confirmó por histomorfometría que el área del hueso era menor, y se incrementó el número de osteoclastos en la interface tumor hueso en ratones con linfocitos T. Ensayos ex vivo los linfocitos T aislados de metástasis ósea de células 4T1 incrementaron la osteoclastogénesis, lo cual es consistente con la expresión de Rankl y Tnfα mRNA. Sin embargo, este efecto pro-osteoclástico esta específicamente relacionado con los linfocitos T no activados, ya que los linfocitos T activados inhiben la formación de osteoclastos. Confirmamos que los linfocitos T en la metástasis ósea de células 4T1 no están activados, ya que >85% de los linfocitos T no presentan el marcador de activación temprano CD69, ni perdieron el marcador CD62L. Tratamientos ex vivo con ConA o anticuerpos anti-CD3 y anti-CD28 indujeron la activación de los linfocitos T de bazo, pero no lograron activar a los linfocitos T provenientes de la metástasis ósea. Esto sugiere que la inmunosupresión es inducida por el microambiente, lo cual podría deberse al incremento en la cantidad de células de origen mieloide supresoras (MDSCs), en la metástasis ósea de células 4T1. Se confirmó que las MDSC producen ROS y NO, productos que suprimen la actividad de los linfocitos T. Tratamiento con Sildenafil, un inhibidor de la PDE5, ha sido reportado como un inhibidor de las MDSCs. Sin embargo, el tratamiento con Sildenafil no tuvo efecto en la metástasis ósea de células 4T1, ni mejoro el efecto del ácido zoledrónico. Por lo que buscamos otros blancos terapéuticos, como los puntos de control inmunológicos. Encontramos que solo el 27% de los linfocitos T en la metástasis ósea son CTLA-4+, >70% de los linfocitos T son PD-1+, y el 80% de las MDSCs monocíticas fueron PD-L1+, lo cual puede inhibir la activación de los linfocitos T en el hueso. En conclusión, encontramos que los linfocitos T.... |
|---|