El papel del sistema antioxidante glutatión sobre la producción de ácido kinurénico (KYNA) en el Sistema Nervioso Central

El ácido kinurénico (KYNA), un metabolito derivado del catabolismo del triptófano(Trp), tiene un rol importante en procesos cognitivos normales y patológicos, a través de su antagonismo sobre los receptores α-7-nicotínicos y NMDA. KYNA es producido a partir de kinurenina por vía no enzimática median...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor: TONALI BLANCO AYALA
Tipo de recurso: tesis doctoral
Estado:Versión publicada
Fecha de publicación:2022
País:México
Institución:Universidad Autónoma Metropolitana
Repositorio:Repositorio Institucional de la UAM Iztapalapa
Idioma:español
OAI Identifier:oai:bindani.izt.uam.mx:cv43nx119
Acceso en línea:https://doi.org/10.24275/uami.cv43nx119
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:info:eu-repo/classification/LEM/Tryptophan
info:eu-repo/classification/LEM/Triptófano
info:eu-repo/classification/LEM/Glutathione
info:eu-repo/classification/LEM/Sistema nervioso central
info:eu-repo/classification/LEM/Glutatión
info:eu-repo/classification/LEM/Nervous system
info:eu-repo/classification/cti/3
Descripción
Sumario:El ácido kinurénico (KYNA), un metabolito derivado del catabolismo del triptófano(Trp), tiene un rol importante en procesos cognitivos normales y patológicos, a través de su antagonismo sobre los receptores α-7-nicotínicos y NMDA. KYNA es producido a partir de kinurenina por vía no enzimática mediante su oxidación, o bien, a través de una transaminación irreversible catalizada por las kinureninas aminotransferasas. En el cerebro de mamíferos, la enzima kinurenina aminotransferasa II (KATII), es la principal enzima responsable de la producción de KYNA, constituyendo un blanco de interés farmacológico para intervenciones pro- cognitivas. La Nacetilcisteína (NAC), un fármaco permeable a la barrera hematoencefálica, posee efectos pro-cognitivos atribuídos principalmente al incremento de los niveles endógenos de glutatión (GSH) en cerebro. El objetivo del presente estudio se centró en determinar el efecto del antioxidante y precursor de glutatión N-acetilcisteína sobre los niveles cerebrales de KYNA como posible mecanismo neuromodulador de los efectos pro-cognitivos atribuídos a estefármaco. Nuestros resultados arrojan que NAC, y no GSH, inhibe la actividad deKATII en homogenados de cerebro de rata con una CI50 de ~ 2 mM. NAC tambiéninterfirió con la formación de novo de KYNA en rebanadas corticales de cerebro de rata y es un inhibidor competitivo para la enzima recombinante humana KATII (Ki:450 µM). Adicionalmente, mediante microdiálisis en la corteza media prefrontal (mPFC) se demostró que la administración de NAC (500 mg/kg, i.p., 120 y 60 min antes de la administración de kinurenina (50 mg/kg; i.p.) reduce la síntesis de KYNAen ~50%. Además mediante una administración subcrónica de NAC (100 mg/kg,i.p./día por 7 días) examinamos si modificaba los niveles de KYNA cerebral y el rendimiento cognitivo en ratones FVB. Se determinaron marcadores redox, niveles de KYNA, y la actividad de KATII cerebrales. También se determinó el efecto ex vivo de NAC en el catabolismo del Trp en rebanadas corticales. Finalmente, se evaluó la memoria y el aprendizaje con y sin un reto agudo con L-kinurenina (Kyn;100 mg/kg). En el tejido cerebral, la administración subcrónica de NAC protegió del daño ante un desafío pro-oxidante agudo, redujo los niveles y la síntesis de KYNAy la actividad de KATII y mejoró la memoria en condiciones basales y después deltratamiento con Kyn. En conjunto, estos resultados sugieren que NAC ejerce sus efectos neurobiológicos en parte reduciendo la síntesis de KYNA al inhibir a la KATTII y también indican que el tratamiento subcrónico de NAC mejora la memoria a través de la reducción de los niveles cerebrales de KYNA, lo que sugiere que los efectos de NAC en la neurotransmisión glutamatérgica y colinérgica es a través de la modulación de este metabolito.

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