Unraveling novel roles of the cellular decapping activators Lsm1-7 and Dhh1 in translation control through viral studies

Translation control is a vital aspect of gene expression for both viruses and their cellular hosts. We have previously shown that the cellular mRNA decay activators Dhh1 and Lsm1-7 promote translation of positive-strand RNA [(+)RNA] viral genomes and their subsequent transport from the cellular tran...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor: Jungfleisch, Jennifer
Tipo de recurso: tesis doctoral
Estado:Versión publicada
Fecha de publicación:2015
País:España
Institución:CBUC, CESCA
Repositorio:TDR. Tesis Doctorales en Red
OAI Identifier:oai:www.tdx.cat:10803/288313
Acceso en línea:http://hdl.handle.net/10803/288313
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:Positive strand RNA virus
Tranlation regulation
Deccaping activators
DEAD-box helicase
Host factors
Virus ARN de cadena positiva
Regulación de traducción
Activadores del decapping
Factor celular
578
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description Translation control is a vital aspect of gene expression for both viruses and their cellular hosts. We have previously shown that the cellular mRNA decay activators Dhh1 and Lsm1-7 promote translation of positive-strand RNA [(+)RNA] viral genomes and their subsequent transport from the cellular translation machinery to replication complexes, a process that requires translation repression. These key steps in the replication of all (+)RNA viruses require profound rearrangements of the viral ribonucleoprotein (RNP) composition. How cellular decapping activators promote translation and replication of viral genomes remains unknown. Using the replication of the Brome mosaic virus in yeast, a fruitful model system for (+)RNA viral replication, we show that Dhh1 and Lsm1-7 function differentially in viral RNA translation and replication by assembling alternative mRNP complexes. The dependence on Dhh1 for viral RNA translation initiation is mediated by specific cis-acting sequences in the viral UTRs and a stem-loop in the ORF. Excitingly, by ribosome profiling analyses we identify a specific subset of cellular mRNAs that also depends on Dhh1 for translation. These mRNAs have as (+)RNA genomes long 5´UTR and highly structured 5´UTRs and ORFs. Moreover, they are enriched in mRNAs related to ribosome biogenesis. Interestingly, ribosome biogenesis is often altered in cancer cells and we and others determine that DDX6, the human ortholog of Dhh1, is indeed overexpressed in pancreatic and colon cancer. In conclusion, our results demonstrate that components of the cellular decapping machinery have a broad function in translational regulation. This enables fast fine-tuning of gene expression in response to perturbations.
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Using the replication of the Brome mosaic virus in yeast, a fruitful model system for (+)RNA viral replication, we show that Dhh1 and Lsm1-7 function differentially in viral RNA translation and replication by assembling alternative mRNP complexes. The dependence on Dhh1 for viral RNA translation initiation is mediated by specific cis-acting sequences in the viral UTRs and a stem-loop in the ORF. Excitingly, by ribosome profiling analyses we identify a specific subset of cellular mRNAs that also depends on Dhh1 for translation. These mRNAs have as (+)RNA genomes long 5´UTR and highly structured 5´UTRs and ORFs. Moreover, they are enriched in mRNAs related to ribosome biogenesis. Interestingly, ribosome biogenesis is often altered in cancer cells and we and others determine that DDX6, the human ortholog of Dhh1, is indeed overexpressed in pancreatic and colon cancer. In conclusion, our results demonstrate that components of the cellular decapping machinery have a broad function in translational regulation. This enables fast fine-tuning of gene expression in response to perturbations.El control de la traducción es un aspecto vital de la expresión génica tanto para los virus como para sus huéspedes celulares. Nuestro laboratorio ha demostrado que los activadores de la degradación del ARN mensajero celular, Dhh1 y Lsm1-7, promueven la traducción de los genomas de virus de ARN de cadena sencilla y polaridad positiva [(+)ARN] así como su transporte desde la maquinaria de traducción celular a los complejos de replicación, un proceso que necesita represión de la traducción. Estos pasos clave en la replicación de todos los virus (+)ARN requieren de una profunda reorganización en la composición de la ribonucleoproteina (RNP) viral. Cómo los activadores del decapping celular promueven la traducción y replicación de los genomas virales aún es desconocido. Utilizando la replicación del virus del mosaico del Bromus en levadura, un modelo muy usado para el estudio de la replicación de virus (+)ARN, hemos demostrado que Dhh1 y Lsm1-7 funcionan de manera distinta en la traducción y replicación del ARN viral mediante el ensamblaje de complejos alternativos de RNP. La dependencia de Dhh1 para la iniciación de la traducción del ARN viral está mediada por secuencias específicas cis-acting localizadas en las regiones no traducidas (RNTs) del virus y un stem-loop en el marco de lectura. Sorprendentemente, mediante el uso del ribosome profiling hemos identificado un grupo específico de ARN mensajeros celulares que también dependen de Dhh1 para su traducción. Estos ARN mensajeros tienen, como los genomas de los virus (+)ARN, 5’RNT largos y altamente estructurados, así como marcos de lectura altamente estructurados. Además, entre ellos abundan los ARN mensajeros relacionados con biogénesis ribosomal. Es interesante mencionar que la biogénesis ribosomal está normalmente alterada en células cancerosas y nosotros, y otros grupos, hemos determinado que DDX6, el ortólogo en humanos de Dhh1, está sobreexpresado en cáncer pancreático y de colon. En conclusión, nuestros resultados demuestran que componentes de la maquinaria de decapping celular tienen una amplia función en la regulación de la traducción. Este hecho permite un rápido y preciso ajuste de la expresión génica en respuesta a perturbaciones.Programa de doctorat en BiomedicinaUniversitat Pompeu FabraDíez, JuanaUniversitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut201520182015info:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/publishedVersion184 p.application/pdfapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10803/288313TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)reponame:TDR. Tesis Doctorales en Redinstname:CBUC, CESCAInglésADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). 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