Novel experimental strategies to characterize the genomic architecture of monogenic autoinflammatory diseases: from characterization of aberrant mRNA transcripts to elucidation of the role of post-zygotic variants in desease pathogenesis

Developments in sequencing technologies over the last decade have revolutionized the ability to identify the genetic mechanisms underlying rare autoinflammatory diseases (AIDs), enabling improved characterization and diagnosis. This PhD thesis combines the knowledge and application of the latest met...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor: Bonet Martín, Núria
Tipo de recurso: tesis doctoral
Estado:Versión publicada
Fecha de publicación:2025
País:España
Institución:CBUC, CESCA
Repositorio:TDR. Tesis Doctorales en Red
OAI Identifier:oai:www.tdx.cat:10803/693691
Acceso en línea:http://hdl.handle.net/10803/693691
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:Malalties autoinflamatòries
Anàlisi genòmica
Seqüenciació ARN
Mosaicisme
Noves tecnologies de seqüenciació
Autoinflammatory diseases
Genomic analysis
RNA sequencing
Mosaicism
New sequencing technologies
575
id ES_fdca19cd2755199245e0c43bf82fcdaa
oai_identifier_str oai:www.tdx.cat:10803/693691
network_acronym_str ES
network_name_str España
repository_id_str
dc.title.none.fl_str_mv Novel experimental strategies to characterize the genomic architecture of monogenic autoinflammatory diseases: from characterization of aberrant mRNA transcripts to elucidation of the role of post-zygotic variants in desease pathogenesis
title Novel experimental strategies to characterize the genomic architecture of monogenic autoinflammatory diseases: from characterization of aberrant mRNA transcripts to elucidation of the role of post-zygotic variants in desease pathogenesis
spellingShingle Novel experimental strategies to characterize the genomic architecture of monogenic autoinflammatory diseases: from characterization of aberrant mRNA transcripts to elucidation of the role of post-zygotic variants in desease pathogenesis
Bonet Martín, Núria
Malalties autoinflamatòries
Anàlisi genòmica
Seqüenciació ARN
Mosaicisme
Noves tecnologies de seqüenciació
Autoinflammatory diseases
Genomic analysis
RNA sequencing
Mosaicism
New sequencing technologies
575
title_short Novel experimental strategies to characterize the genomic architecture of monogenic autoinflammatory diseases: from characterization of aberrant mRNA transcripts to elucidation of the role of post-zygotic variants in desease pathogenesis
title_full Novel experimental strategies to characterize the genomic architecture of monogenic autoinflammatory diseases: from characterization of aberrant mRNA transcripts to elucidation of the role of post-zygotic variants in desease pathogenesis
title_fullStr Novel experimental strategies to characterize the genomic architecture of monogenic autoinflammatory diseases: from characterization of aberrant mRNA transcripts to elucidation of the role of post-zygotic variants in desease pathogenesis
title_full_unstemmed Novel experimental strategies to characterize the genomic architecture of monogenic autoinflammatory diseases: from characterization of aberrant mRNA transcripts to elucidation of the role of post-zygotic variants in desease pathogenesis
title_sort Novel experimental strategies to characterize the genomic architecture of monogenic autoinflammatory diseases: from characterization of aberrant mRNA transcripts to elucidation of the role of post-zygotic variants in desease pathogenesis
dc.creator.none.fl_str_mv Bonet Martín, Núria
author Bonet Martín, Núria
author_facet Bonet Martín, Núria
author_role author
dc.contributor.none.fl_str_mv Casals López, Ferran
Aróstegui Gorospe, Juan Ignacio
Universitat Pompeu Fabra. Departament de Medicina i Ciències de la Vida
dc.subject.none.fl_str_mv Malalties autoinflamatòries
Anàlisi genòmica
Seqüenciació ARN
Mosaicisme
Noves tecnologies de seqüenciació
Autoinflammatory diseases
Genomic analysis
RNA sequencing
Mosaicism
New sequencing technologies
575
topic Malalties autoinflamatòries
Anàlisi genòmica
Seqüenciació ARN
Mosaicisme
Noves tecnologies de seqüenciació
Autoinflammatory diseases
Genomic analysis
RNA sequencing
Mosaicism
New sequencing technologies
575
description Developments in sequencing technologies over the last decade have revolutionized the ability to identify the genetic mechanisms underlying rare autoinflammatory diseases (AIDs), enabling improved characterization and diagnosis. This PhD thesis combines the knowledge and application of the latest methodologies of genomic analyses to identify and characterize the genetic causes of different AIDs. The two main areas of interest of this work include the identification of transcript isoforms through mRNA sequencing and the evaluation of mosaicism in genetic diseases caused by somatic DNA variants. First, we demonstrated the impact of two novel variants in the IL1RN gene as the cause of DIRA in a family with two patients presenting with a severe, neonatal-onset and lethal undiagnosed inflammatory disease. Second, we conducted the most extensive longitudinal study in a cohort of CAPS patients with post-zygotic NLRP3 variants. Additionally, we characterized two transcript isoforms resulting from a novel somatic variant at a splice site of the UBA1 gene, which has been identified as causative of VEXAS syndrome. And finally, we implemented and validated innovative methodologies, including single-cell RNA sequencing, digital PCR, and adaptive sampling using Oxford Nanopore Technologies.
publishDate 2025
dc.date.none.fl_str_mv 2025
2025
2025
dc.type.none.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
format doctoralThesis
status_str publishedVersion
dc.identifier.none.fl_str_mv http://hdl.handle.net/10803/693691
url http://hdl.handle.net/10803/693691
dc.language.none.fl_str_mv Inglés
language_invalid_str_mv Inglés
dc.rights.none.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/openAccess
eu_rights_str_mv openAccess
dc.format.none.fl_str_mv 242 p.
application/pdf
dc.publisher.none.fl_str_mv Universitat Pompeu Fabra
publisher.none.fl_str_mv Universitat Pompeu Fabra
dc.source.none.fl_str_mv TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
reponame:TDR. Tesis Doctorales en Red
instname:CBUC, CESCA
instname_str CBUC, CESCA
reponame_str TDR. Tesis Doctorales en Red
collection TDR. Tesis Doctorales en Red
repository.name.fl_str_mv
repository.mail.fl_str_mv
_version_ 1869425598951063552
spelling Novel experimental strategies to characterize the genomic architecture of monogenic autoinflammatory diseases: from characterization of aberrant mRNA transcripts to elucidation of the role of post-zygotic variants in desease pathogenesisBonet Martín, NúriaMalalties autoinflamatòriesAnàlisi genòmicaSeqüenciació ARNMosaicismeNoves tecnologies de seqüenciacióAutoinflammatory diseasesGenomic analysisRNA sequencingMosaicismNew sequencing technologies575Developments in sequencing technologies over the last decade have revolutionized the ability to identify the genetic mechanisms underlying rare autoinflammatory diseases (AIDs), enabling improved characterization and diagnosis. This PhD thesis combines the knowledge and application of the latest methodologies of genomic analyses to identify and characterize the genetic causes of different AIDs. The two main areas of interest of this work include the identification of transcript isoforms through mRNA sequencing and the evaluation of mosaicism in genetic diseases caused by somatic DNA variants. First, we demonstrated the impact of two novel variants in the IL1RN gene as the cause of DIRA in a family with two patients presenting with a severe, neonatal-onset and lethal undiagnosed inflammatory disease. Second, we conducted the most extensive longitudinal study in a cohort of CAPS patients with post-zygotic NLRP3 variants. Additionally, we characterized two transcript isoforms resulting from a novel somatic variant at a splice site of the UBA1 gene, which has been identified as causative of VEXAS syndrome. And finally, we implemented and validated innovative methodologies, including single-cell RNA sequencing, digital PCR, and adaptive sampling using Oxford Nanopore Technologies.Aquesta tesi doctoral combina el coneixement i l’aplicació de les tecnologies més recents d’anàlisi genòmica per identificar i caracteritzar les causes genètiques de diverses malalties rares autoinflamatòries (AIDs). Les dues principals àrees d’interès d’aquest treball inclouen la identificació de noves isoformes mitjançant la seqüenciació d’ARN i l’avaluació del mosaicisme en malalties genètiques causades per variants somàtiques a l’ADN. En primer lloc, hem demostrat l'impacte de dues variants noves en el gen IL1RN com a causa de DIRA en una família amb dos pacients que presentaven una malaltia inflamatòria greu, d’inici neonatal i letal, sense diagnòstic previ. En segon lloc, hem dut a terme l’estudi longitudinal més extens fins ara en una cohort de pacients amb CAPS amb variants post-zigòtiques de NLRP3. De manera complementària, hem caracteritzat dues isoformes resultants d’una nova variant somàtica en una regió d’splicing del gen UBA1, responsable del síndrome VEXAS. Finalment, hem implementat i validat metodologies com la seqüenciació d’ARN de cèl·lula única, la PCR digital i la seqüenciació dirigida mitjançant Oxford Nanopore Technologies.Programa de Doctorat en BiomedicinaUniversitat Pompeu FabraCasals López, FerranAróstegui Gorospe, Juan IgnacioUniversitat Pompeu Fabra. Departament de Medicina i Ciències de la Vida202520252025info:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/publishedVersion242 p.application/pdfhttp://hdl.handle.net/10803/693691TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)reponame:TDR. Tesis Doctorales en Redinstname:CBUC, CESCAInglésADVERTIMENT. Tots els drets reservats. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.info:eu-repo/semantics/openAccessoai:www.tdx.cat:10803/6936912026-06-14T12:46:07Z
score 15,811543

Similares en LA Referencia