Efecte del tractament prenatal amb betametasona en el desenvolupament de la diabetis mellitus tipus 1
La incidència de diabetis mellitus tipus 1 (DT1) està augmentant en tot el món en els últims anys i la causa d'aquest fet segueix sent desconeguda. Els factors ambientals són crucials en el desenvolupament de la DT1, però fins ara no han sigut profundament estudiats durant l'època prenatal...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2020 |
| País: | España |
| Institución: | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de Documents de la UAB |
| Idioma: | catalán |
| OAI Identifier: | oai:ddd.uab.cat:238203 |
| Acceso en línea: | https://ddd.uab.cat/record/238203 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Glucocorticoides Diabetis Medicina prenatal |
| Sumario: | La incidència de diabetis mellitus tipus 1 (DT1) està augmentant en tot el món en els últims anys i la causa d'aquest fet segueix sent desconeguda. Els factors ambientals són crucials en el desenvolupament de la DT1, però fins ara no han sigut profundament estudiats durant l'època prenatal. Els dos actors principals de la DT1, el sistema immunitari i els illots pancreàtics, estan en desenvolupament fins a l'última setmana abans del naixement i poden ser fàcilment alterats utilitzant fàrmacs. En aquest sentit, els glucocorticoides sintètics tenen potents efectes antiinflamatoris i immunosupressors i poden travessar la barrera materno-fetal. Aquesta família de molècules interaccionen amb el receptor de glucocorticoides que s'expressa de forma ubiqua a totes les cèl·lules. La betametasona és un glucocorticoide administrat a dones amb risc de part prematur per a millorar la salut perinatal del nadó al naixement gràcies a estimular la maduració dels pulmons fetals. Actualment, al mateix nivell que augmenten els nadons prematurs, augmenta l'ús de la betametasona. La hipòtesi d'aquest treball és que la betametasona influeix en la incidència de la DT1, mitjançant modificacions en el desenvolupament del sistema immunitari prenatal i de la cèl·lula β. L'objectiu principal de l'estudi és determinar l'efecte de la betametasona prenatal sobre la susceptibilitat de desenvolupar DT1.Es va realitzar un estudi d'incidència en el model experimental de DT1, el ratolí No-Obès Diabètic (NOD). La betametasona prenatal va reduir la incidència de DT1 en la descendència femella del grup tractat (22%) respecte a la incidència del grup control (75%), correlacionant amb una disminució dels limfòcits infiltrants a l'illot. Notablement, la betametasona va induir hipotròfia del timus i alteracions en les subpoblacions del sistema immune en els ratolins nounats. El repertori de famílies Vβ del TCR de limfòcits T es va determinar en ratolins de 6 setmanes d'edat i es va observar una reducció en la freqüència de les famílies de Vβ autoreactives. La betametasona va provocar un efecte tòxic en els limfòcits no estimulats del ratolí. En les cèl·lules dendrítiques, la betametasona va induir un estat de resistència a la maduració, fet que va comportar una reducció en la seva producció de citocines i va aturar la proliferació autòloga de limfòcits T γδ i la seva secreció d'IL-17. L'efecte de la betametasona en la cèl·lula β es va determinar en la línia cel·lular NIT-1 de ratolí NOD, en pàncrees i en illots purificats de ratolí NOD. La betametasona disminuir la viabilitat de les cèl·lules NIT-1, evitant la proliferació cel·lular i reduint la secreció d'insulina. A més, La betametasona va induir una disminució de la molècula CD44 i un increment de MHC de classe I a la membrana de les cèl·lules NIT-1. D'altra banda, la betametasona va alterar l'expressió gènica en la línia cel·lular NIT-1, en elResum18pàncrees i en els illots, afectant gens relacionats amb l'autoimmunitat, el metabolisme, la massa d'illots i inhibidors de la regulació immunitària. Per tal de realitzar una aproximació a l'efecte en humans, es va testar l'efecte de la betametasona en leucòcits humans. Es van utilitzar cèl·lules mononuclears de sang perifèrica i només es va observar un efecte tòxic en limfòcits B i monòcits. A més, dades epidemiològiques preliminars de pacients amb DT1 de l'HUGTiP apunten cap a l'efecte protector de la betametasona en el risc de desenvolupar DT1.En conclusió, la betametasona protegeix contra la DT1 experimental mitjançant alteracions de la resposta immunitària i reduint el reconeixement autoimmune contra les cèl·lules β. Aquests resultats, juntament amb dades preliminars d'estudis en humans, recolzen l'efecte. |
|---|