Caveolina-1 en la progresión metastásica del Sarcoma de Ewing

[spa] El sarcoma de Ewing (SE) es el segundo tumor óseo maligno infantil más frecuente y presenta una alta incidencia de enfermedad metastásica. Este tipo de tumores presentan una translocación génica característica que da origen a una proteína de fusión, normalmente EWS/FLI1. Esta proteína de fusió...

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Detalhes bibliográficos
Autor: Lagares Tena, Laura
Formato: tesis doctoral
Estado:Versión publicada
Fecha de publicación:2013
País:España
Recursos:Universidad de Barcelona
Repositorio:Dipòsit Digital de la UB
OAI Identifier:oai:diposit.ub.edu:2445/55183
Acesso em linha:https://hdl.handle.net/2445/55183
http://hdl.handle.net/10803/145475
Access Level:acceso abierto
Palavra-chave:Sarcoma d'Ewing
Oncologia pediàtrica
Metàstasi
Migració cel·lular
Proteïnes quinases
Ewing's sarcoma
Tumors in children
Metastasis
Cell migration
Protein kinases
Descrição
Resumo:[spa] El sarcoma de Ewing (SE) es el segundo tumor óseo maligno infantil más frecuente y presenta una alta incidencia de enfermedad metastásica. Este tipo de tumores presentan una translocación génica característica que da origen a una proteína de fusión, normalmente EWS/FLI1. Esta proteína de fusión actúa como factor de transcripción aberrante, regulando la expresión de diferentes genes implicados en la iniciación, mantenimiento y progresión del tumor. Nuestro grupo describió como uno de estos genes diana a caveolina 1 (CAV1), describiendo además su papel determinante en el fenotipo maligno del SE, en la tumorigénesis, en la angiogénesis y en la resistencia a apoptosis inducida por quimioterapia. Para investigar el papel concreto de CAV1 en el proceso metastásico de este sarcoma, se creó un modelo de baja expresión de CAV1 en líneas celulares de SE y se determinaron cambios en su capacidad migratoria, invasiva y metastásica. En los ensayos in vitro se halló una menor capacidad migratoria de las células con silenciamiento de CAV1 y una reducción en la expresión de metaloproteinasa 9 (MMP-9) y en la actividad de MMP-2, ambas MMPs implicadas en el proceso de invasión. La regulación de la actividad de MMP-2 parece estar relacionada con la posible regulación que ejerce CAV1 en la función de la MMP de membrana tipo 1 (MT1-MMP), proteína fundamental para la activación de MMP-2. Por otro lado, en este estudio se propone que CAV1 promueve la expresión de MMP-9 transcripcionalmente a través de la regulación de la activación de la vía de señalización de ERK1/2 (Extracellular signal-regulated kinase 1/2). En nuestro modelo, ERK1/2 activo translocaría al núcleo donde activaría los factores de transcripción responsables de la activación del promotor de MMP-9. Por otro lado, la fosforilación de RSK2 (Ribosomal S6 kinase 2) por parte de ERK1/2 en el citoplasma, produciría la activación de RSK2 que a su vez activaría la proteína ribosomal rpS6, uno de los responsables de la iniciación de la traducción, por lo que también podría estar influyendo a la producción de MMP-9 a este nivel. Según nuestros resultados, CAV1 estaría influyendo en la capacidad migratoria de las células de SE mediante dos mecanismos: 1) a través de la activación de la vía de ERK1/2 y 2) mediante la unión a diferentes proteínas con dominio SH2 a través de la fosforilación de CAV1 en la tirosina 14. ERK1/2 influye en la regulación de la capacidad migratoria de una forma de pendiente o independiente de RSK1. Además, en los ensayos de metástasis experimental in vivo las células con inhibición de CAV1 presentaron una menor incidencia de metástasis pulmonar, hecho que correlacionó con una disminución en la expresión de SPARC (Secreted protein acidic and rich in cysteine), una proteína de adhesión importante en procesos metastásicos. En resumen, nuestros resultados evidencian la importancia de CAV1 en el proceso metastásico del SE.

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