Caracterización de la respuesta inmune innata a ligandos de TLR, infecciones bacterianas y tratamiento con probióticos en la cirrosis
La cirrosis ha sido definida como una etapa final de la enfermedad hepática, donde convergen diferentes fenómenos que afectan a la supervivencia de los individuos que la padecen. Dentro de estos fenómenos encontramos el paso de productos bacterianos al torrente sanguíneo, definido como translocación...
| Autor: | |
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| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2015 |
| País: | España |
| Institución: | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de Documents de la UAB |
| Idioma: | español |
| OAI Identifier: | oai:ddd.uab.cat:148867 |
| Acceso en línea: | https://ddd.uab.cat/record/148867 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Receptors cel·lulars Cirrosi hepàtica Macròfags Ascites |
| Sumario: | La cirrosis ha sido definida como una etapa final de la enfermedad hepática, donde convergen diferentes fenómenos que afectan a la supervivencia de los individuos que la padecen. Dentro de estos fenómenos encontramos el paso de productos bacterianos al torrente sanguíneo, definido como translocación bacteriana patológica. Estos productos bacterianos al ser reconocidos por los Toll-like receptors de las células del sistema inmune, generan un estado pro-inflamatorio crónico. Este estado altera la respuesta inmune sistémica y predispone al desarrollo de infecciones bacterianas y complicaciones de la cirrosis, como la peritonitis bacteriana espontanea. Los probióticos pueden prevenir la translocación bacteriana patológica modulando la microbiota intestinal y mejorando la barrera intestinal. Sin embargo, se desconocen los mecanismos por los cuales mejoran estas condiciones. El primer objetivo de este trabajo ha sido evaluar como el polimorfismo en los TLRs influye en el estado pro-inflamatorio crónico y en concreto en la respuesta inmune sistémica de los pacientes con cirrosis. El segundo objetivo ha sido caracterizar la respuesta inmune innata local en los líquidos ascíticos de los pacientes con cirrosis. Por ultimo, se ha evaluado la influencia de los probióticos en el manejo de la cirrosis inducida con CCl4 en un modelo experimental de rata. A continuación se resumen los resultados de cada publicación. Cytokine production in patients with cirrhosis and TLR4 polymorphisms.% Nieto JC, Sánchez E, Román E, Vidal S, Oliva L, Guarner- Argente C, Poca M, Torras X, Juárez C, Guarner C, Soriano G. World Journal of Gastroenterology. 2014; 20(46): 17516-24. Se analizó la producción de citocinas de las células de sangre perférica de pacientes con cirrosis con o sin el polimorfismo de TLR4 D299G y/o T399I. Los pacientes con alguno de los polimosrfismos de TLR4 tuvieron una mayor incidencia de encefalopatía hepática previa que los pacientes wlid-type (78% vs 20%, P = 0.02). La producción espontanea de IL-6 e IL-10 fue menor en los pacientes con polimorfismos de TLR4 que en los pacientes wild-type [IL-6: 888.7 (172.0-2119.3) pg/mL vs. 5540.4 (1159.2-26053.9) pg/mL, P 0.001; IL-10: 28.7 (6.5-177.1) pg/mL vs 117.8 (6.5-318.1) pg/mL, P = 0.02]. Sin embargo la producción de TNF-α, IL-6 e IL-10 después de la estimulación con LPS y LTA fue similar en los dos grupos. La presencia de alguno de los polimorfismos de TLR4 en los pacientes con cirrosis se asoció con un patrón distinto en la producción de citocinas, sugiriendo que los polimorfismos en TLR4 tienen un papel importante en el desarrollo de las complicaciones de la cirrosis. Impaired innate immune response of leukocytes from ascitic fluid of patients with spontaneous bacterial peritonitis Juan Camilo Nieto, Elisabet Sánchez, Cristina Romero, Eva Román, Maria Poca, Carlos Guarner, Cándido Juárez, Germán Soriano, Silvia Vidal. Journal of Leukocyte Biology. Epub ahead of print August 7, 2015 - doi:10.1189/jlb.3AB0315-106R Se analizó la respuesta inmune en el líquido ascítico de pacientes con cirrosis y ascitis que presentaban: ascitis estéril, PBE de cultivo positivo bacteriano ó PBE de cultivo negativo, antes y después del tratamiento con antibióticos. En el momento del diagnóstico, se observaron altos niveles de IL-6 e IL-10 en el líquido ascítico de los pacientes con PBE con cultivo positivo y PBE con cultivo negativo. Además había una correlación de los niveles de IL-6 con el porcentaje de neutrófilos (R = 0.686, P , 0.001). En este entorno, los neutrófilos de PBE con cultivo positivo y negativo tenían un estallido respiratorio deficiente, y, después del tratamiento solamente los neutrófilos de PBE con cultivo negativo recuperaron su función completa. Las altas concentraciones de IL-6 e IL-10 se correlacionaban con macrófagos de baja granularidad y niveles bajos de la expresión de CD14 (R = - 0.436, P = 0.005 and R = 0.414, P = 0.007, respectivamente). Los macrófagos de pacientes con PBE con cultivo positivo expresaban niveles bajos de CD16, CD86, CD11b, CD206 y HLA-DR, sugiriendo una función global deficiente. El tratamiento con antibióticos incrementó todos los marcadores antigénicos analizados en los macrófagos de PBE con cultivo positivo. El tratamiento con antibióticos también aumentó la expresión de CD11b y CD86 en los macrófagos de PBE con cultivo negativo. En estos macrófagos, el incremento estuvo acompañado por la recuperación de la función fagocítica. En resumen, los antibióticos revirtieron los niveles de expresión de los marcadores analizados en los macrófagos de PBE con cultivo positivo y negativo a niveles de los macrófagos de la ascitis estéril y restauraron la función de las células de PBE con cultivo negativo. VSL#3 probiotic treatment decreases bacterial translocation in rats with carbon tetrachloride-induced cirrhosis Elisabet Sánchez*, Juan C. Nieto*, Ana Boullosa, Silvia Vidal, Francesc J. Sancho, Giacomo Rossi, Pau Sancho-Bru, Rosa Homs, Beatriz Mirelis, Caándido Juárez, Carlos Guarner, Germán Soriano. Liver International. 2015 Mar;35(3):735-45. *Los autores contribuyeron de igual manera en la publicación. Se estudió como el tratamiento con VSL#3 modificaba la translocación bacteriana, la barrera intestinal y la respuesta inmune en el modelo experimental de rata con cirrosis inducida con CCl4. La mortalidad fue similar en el grupo de ratas que habían tomado VSL#3 (10/22, 45%) y el grupo que solo había bebido agua (10/24, 42%). La incidencia de translocación bacteriana fue de 1/12 (8%) en el grupo VSL#3, 7/14 (50%) en el grupo que solo bebía agua (P=0.03 grupo agua vs. grupo VSL#3) y 0/11 (0%) en el grupo control (no cirrosis) (P=0.008 grupo control vs. grupo agua). La concentración de enterobacterias y enterococos ileal y cecal fue similar en los dos grupos de ratas con cirrosis. La concentración de ocludina fue mayor y los niveles de malondialdheido y TNF-α en el suero fueron menores en el grupo VSL#3 comparado con el grupo que solo bebió agua (P 0.05). En resumen, el VSL#3 disminuye la translocación bacteriana, el estado pro-inflamatorio y el daño oxidativo ileal, además incrementa la expresión de ocludinas en el modelo experimental de ratas con cirrosis. |
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