Development of therapeutic strategies for amyotrophic lateral sclerosis
L'esclerosis lateral amiotròfica (ELA) és una malaltia neurodegenerativa devastadora, per la qual actualment no existeix cap tractament. L'ELA es caracteritza per la pèrdua progressiva de motoneurones (MN) tan superiors com inferiors i la consegüent atrofia muscular. A dia d'avui es d...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2020 |
| País: | España |
| Institución: | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de Documents de la UAB |
| Idioma: | inglés |
| OAI Identifier: | oai:ddd.uab.cat:240943 |
| Acceso en línea: | https://ddd.uab.cat/record/240943 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Esclerosi lateral amiotròfica SOD1 LPA Esclerosis lateral amiotrófica Ciències Experimentals 616.8 |
| Sumario: | L'esclerosis lateral amiotròfica (ELA) és una malaltia neurodegenerativa devastadora, per la qual actualment no existeix cap tractament. L'ELA es caracteritza per la pèrdua progressiva de motoneurones (MN) tan superiors com inferiors i la consegüent atrofia muscular. A dia d'avui es desconeix el mecanisme molecular específic que promou la mort de les MN, però s'ha relacionat amb diferents processos que inclouen tant les MN com les cèl·lules del voltant com pot ser l'estrès oxidatiu, la inflamació o l'agregació de proteïnes com la superòxid dismutasa 1 (SOD1). En aquesta tesis nosaltres proposem dues estratègies terapèutiques per L'ELA: incrementar l'eficiència de silenciament de la proteïna mutada SOD1 mitjançant teràpia gènica i estudiar el rol de l'àcid lisofosfatídic (LPA) com a mediador de la inflamació, en la fisiopatologia de l'ELA. En el primer capítol, amb l'objectiu de reduir els nivells de RNA de la proteïna mutada SOD1, nosaltres administrem oligonucleòtids antisentit (ASO) conjugats a lligands específics per tal d'incrementar la seva internalització a les cèl·lules. Els resultats presentats revelen la eficient internalització d'aquesta teràpia a neurones i cèl·lules glials. A més, la conjugació del ASO amb el lligand DCPP redueix de manera més eficient els nivells de RNA de SOD1 que no pas els ASO no conjugats. Tot i això l'administració del ASO conjugat al lligand DCPP en els ratolins SOD1G93A, el model experimental de ALS, no presenten afectes terapèutics. Pel que fa el segon capítol, com que la inflamació és un tret comú de la majoria de les condicions neurològiques i sabent que el receptor LPA2 contribueix en la fisiopatologia de la lesió medul·lar, ens preguntem si l'LPA podria contribuir en la fisiopatologia de l'ELA. Per això vam creuar ratolins nuls pel receptor LPA2 amb ratolins SOD1G93A. Els resultats demostren que l'absència del receptor LPA2 retarda la progressió de la malaltia i evita l'atròfia muscular en ratolins SOD1G93A. Col·lectivament els resultats que presentem en aquesta tesis aporten nova informació que podria servir per desenvolupar estratègies pel tractament de l'ELA. |
|---|