Aproximacions de teràpia gènica per al tractament de la diabetis mellitus centrada en la manipulació genètica del múscul esquelet
En la present tesi es desenvolupa una nova aproximació de teràpia gènica a fí de proporcionar un nou tractament per a la diabetis mellitus de tipus 1 que millori les teràpies actuals per aquesta malaltia. Aquesta nova aproximació es basa en la manipulació genètica del múscul esquelètic per tal d...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2003 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/3507 |
| Acceso en línea: | http://www.tdx.cat/TDX-0621104-185101 http://hdl.handle.net/10803/3507 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Diabetis Mellitus Múscul esquelètic Teràpia gènica Ciències Experimentals 577 |
| Sumario: | En la present tesi es desenvolupa una nova aproximació de teràpia gènica a fí de proporcionar un nou tractament per a la diabetis mellitus de tipus 1 que millori les teràpies actuals per aquesta malaltia. Aquesta nova aproximació es basa en la manipulació genètica del múscul esquelètic per tal d'oferir una producció constitutiva d'insulina, i incrementar la captació de glucosa per aquest teixit mitjançant l'expressió del enzim hepàtic glucoquinasa. Això es recolza en el fet que el múscul és el principal teixit responsable en l'eliminació de la glucosa després d'una ingesta, i que en diabetis la captació del sucre per aquest teixit és reduïda. A més a més ha estat prèviament demostrat que el múscul esquelètic presenta una elevada capacitat per a produir proteïnes terapèutiques de manera sistèmica, el qual permet obtenir uns nivells basals i fisiològics de la hormona. <br/>Per tal de desenvolupar aquesta aproximació, inicialment s'ha utilitzat un model dobletransgènic on l'expressió selectiva de la insulina i la glucoquinasa en cèl·lules musculars s'aconsegueix mitjançant l'utilització del promotor del gen de la cadena lleugera de la miosina. Cal fer palés que en condicions normals, els ratolins doble transgènics mostren una resposta més eficient davant canvis sobtats en la concentració de glucosa en sang. L'estudi realitzat en animals diabètics ha mostrat que la inducció de la malaltia mitjançant el tractament amb múltiples baixes dosis d'estreptozotocina produeix en els ratolins control el desenvolupament d'una diabetis aguda amb una marcada hiperglucèmia, mentre que en els ratolins doble transgènics l'expressió d'insulina i glucoquinasa contraresta l'aparició d'hiperglucèmia, sense induïr hipoglucèmia, i les alteracions associades amb la malaltia. Això indica que l'expressió d'insulina i de glucoquinasa pot constituir una nova aproximació de teràpia gènica per al tractament de la diabetis de tipus 1. A continuació, es va estudiar l'aplicació d'aquesta nova aproximació en ratolins diabètics mitjançant l'utilització d'estratègies de teràpia gènica (Electrotransferència). En aquest cas, es s'ha observat que després de la electrotransferència, la modificació genètica del 8% de la massa muscular dóna lloc a la normalització de la glucèmia, la recuperació dels nivells d'insulina circulants, així com un augment del metabolisme muscular i hepàtic de la glucosa, el qual contribueix a millorar l'estat general del animal. Per tant aquests resultats suggereixen que la manipulació genètica del múscul esquelètic per a produir insulina i incrementar la captació i la utilització de glucosa mitjançant l'expressió del enzim hepàtic glucoquinasa, pot esdevenir una teràpia alternativa als tractaments actuals per a la diabetis de tipus 1. |
|---|