La regulación de la función efectora de macrófagos por miR-223 y de linfocitos T CD8+ por PD-1

Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de lectura: 26-02-2018

Detalles Bibliográficos
Autor: Ogando Castro, Jesús
Tipo de recurso: tesis doctoral
Fecha de publicación:2018
País:España
Institución:Universidad Autónoma de Madrid
Repositorio:Biblos-e Archivo. Repositorio Institucional de la UAM
Idioma:español
OAI Identifier:oai:repositorio.uam.es:10486/681749
Acceso en línea:http://hdl.handle.net/10486/681749
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:Inmunología - Tesis doctorales
Mitocondrias - Tesis doctorales
MicroRNAs - Tesis doctorales
Biología y Biomedicina / Biología
id ES_f1b63cd50e98ce0ed5fbcdb69d4d1b94
oai_identifier_str oai:repositorio.uam.es:10486/681749
network_acronym_str ES
network_name_str España
repository_id_str
dc.title.none.fl_str_mv La regulación de la función efectora de macrófagos por miR-223 y de linfocitos T CD8+ por PD-1
title La regulación de la función efectora de macrófagos por miR-223 y de linfocitos T CD8+ por PD-1
spellingShingle La regulación de la función efectora de macrófagos por miR-223 y de linfocitos T CD8+ por PD-1
Ogando Castro, Jesús
Inmunología - Tesis doctorales
Mitocondrias - Tesis doctorales
MicroRNAs - Tesis doctorales
Biología y Biomedicina / Biología
title_short La regulación de la función efectora de macrófagos por miR-223 y de linfocitos T CD8+ por PD-1
title_full La regulación de la función efectora de macrófagos por miR-223 y de linfocitos T CD8+ por PD-1
title_fullStr La regulación de la función efectora de macrófagos por miR-223 y de linfocitos T CD8+ por PD-1
title_full_unstemmed La regulación de la función efectora de macrófagos por miR-223 y de linfocitos T CD8+ por PD-1
title_sort La regulación de la función efectora de macrófagos por miR-223 y de linfocitos T CD8+ por PD-1
dc.creator.none.fl_str_mv Ogando Castro, Jesús
author Ogando Castro, Jesús
author_facet Ogando Castro, Jesús
author_role author
dc.contributor.none.fl_str_mv Mañes Brotón, Santos
Lacalle Blanco, Rosa Ana
Departamento de Biología Molecular
Facultad de Ciencias
dc.subject.none.fl_str_mv Inmunología - Tesis doctorales
Mitocondrias - Tesis doctorales
MicroRNAs - Tesis doctorales
Biología y Biomedicina / Biología
topic Inmunología - Tesis doctorales
Mitocondrias - Tesis doctorales
MicroRNAs - Tesis doctorales
Biología y Biomedicina / Biología
description Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de lectura: 26-02-2018
publishDate 2018
dc.date.none.fl_str_mv 2018
2018-02-26
dc.type.none.fl_str_mv doctoral thesis
http://purl.org/coar/resource_type/c_db06
NA
http://purl.org/coar/version/c_be7fb7dd8ff6fe43
dc.type.openaire.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
format doctoralThesis
dc.identifier.none.fl_str_mv http://hdl.handle.net/10486/681749
url http://hdl.handle.net/10486/681749
dc.language.none.fl_str_mv Español
spa
language_invalid_str_mv Español
language spa
dc.rights.none.fl_str_mv open access
http://purl.org/coar/access_right/c_abf2
dc.rights.openaire.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/openAccess
rights_invalid_str_mv open access
http://purl.org/coar/access_right/c_abf2
eu_rights_str_mv openAccess
dc.format.none.fl_str_mv application/pdf
dc.source.none.fl_str_mv reponame:Biblos-e Archivo. Repositorio Institucional de la UAM
instname:Universidad Autónoma de Madrid
instname_str Universidad Autónoma de Madrid
reponame_str Biblos-e Archivo. Repositorio Institucional de la UAM
collection Biblos-e Archivo. Repositorio Institucional de la UAM
repository.name.fl_str_mv
repository.mail.fl_str_mv
_version_ 1869424181785919488
spelling La regulación de la función efectora de macrófagos por miR-223 y de linfocitos T CD8+ por PD-1Ogando Castro, JesúsInmunología - Tesis doctoralesMitocondrias - Tesis doctoralesMicroRNAs - Tesis doctoralesBiología y Biomedicina / BiologíaTesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de lectura: 26-02-2018La respuesta coordinada del sistema inmune es fundamental para defendernos de agentes externos, pero deben existir mecanismos que regulen la tolerancia a antígenos propios. El desbalance en estos mecanismos homeostáticos conduce a la autoinmunidad, o a la incapacidad de respuesta del sistema inmune para protegernos frente a algunas patologías como el cáncer. En esta tesis hemos analizado dos procesos moleculares que condicionan la actividad de los macrófagos (MΦ), como parte del sistema inmune innato, y de los linfocitos CD8+ citotóxicos, un tipo de célula efectora del sistema inmune adaptativo. Hemos identificado que los MΦ sinoviales de los pacientes de artritis reumatoide (AR) sobreexpresan el microRNA 223 (miR-223), comparado con los MΦ sinoviales aislados de pacientes con osteoartritis, una enfermedad inflamatoria no autoinmune. El aumento del miR-223 correlacionó con la menor expresión de Notch3 y sus genes diana en los pacientes de AR. Demostramos que la activación de la vía de Notch disminuye los niveles del miR-223 en los MΦ. También hemos identificado una diana del miR-223, el traslocador nuclear del aryl hydrocarbon receptor (AhR), ARNT (o HIF-1β). La sobreexpresión del pre-miR-223 disminuyó los niveles de la proteína de ARNT mediante su unión a la región 3’-UTR. Los niveles de ARNT y CYP1B1, un gen diana de la vía del AhR, fueron menores en el tejido sinovial de AR comparado con los de OA. Los altos niveles del miR-223 también impidieron la reducción de citoquinas proinflamatorias inducida por la vía del AhR en los MΦ. Nuestros resultados asocian el aumento de los niveles del miR-223 en los MΦ de pacientes de AR con la disminución de la señalización de Notch e identifican al miR-223 como un regulador negativo de la vía del AhR a través de la disminución de ARNT. En este trabajo también hemos comparado la activación de linfocitos humanos CD8+ con la señalización de un regulador negativo de sus funciones citotóxicas, como es el receptor programed cell death protein 1 (PD-1), determinando que se produce un bloqueo en el aumento de la expresión de genes mitocondriales, afectando negativamente al número de mitocondrias y a su actividad. También las crestas de las mitocondrias se mantuvieron desorganizadas cuando se activa el PD-1, correlacionado con el bloqueo del aumento de expresión de las proteínas que forman los complejos MICOS, los cuales anclan las crestas mitocondriales a las membranas. Contrariamente a las CD8+ activadas, el PD-1 reprimió el cambio del metabolismo mitocondrial y a la ruta glucolítica. La sobreexpresión de proteínas individuales que forman parte del complejo MICOS (sitios de contacto y organización de crestas mitocondriales) no tuvo efectos sobre la funcionalidad de las mitocondrias ni sobre la activación de las CD8+ . Nuestros resultados asocian la señalización del PD-1 con defectos en el cambio de las mitocondrias que sí se producen en la activación de las CD8+ , afectando a su metabolismo e impidiendo la respuesta al antígenoA coordinated response by the immune system is essential to defend us against external agents, but other mechanisms are needed to regulate tolerance to our own antigens. Deregulation of these homeostatic mechanisms leads to autoimmunity or to an inefficient immune response to pathologies such as cancer. In this thesis, we analysed two molecular processes that modulate the activity of macrophages (MΦ) as a part of the innate immune system, and of CD8+ lymphocytes as a type of effector cell of the adaptive immune system. We found that synovial macrophages from rheumatoid arthritis (RA) patients overexpressed microRNA 223 (miR-223) when compared to synovial MΦ isolated from patients with osteoarthritis (OA), a non-autoimmune inflammatory disease. miR-223 upregulation correlated with reduced Notch3 and Notch effector expression in RA patients. Activation of the Notch pathway in monocytes and MΦ led to Notch-mediated downregulation of miR-223. We also identified a miR-223 target, the aryl hydrocarbon receptor (AhR) nuclear translocator (ARNT or HIF-1β). Pre-miR-223 overexpression reduced ARNT protein levels by binding to its 3’-UTR region. Levels of ARNT and of CYP1B1 (a gene induced by AHR/ARNT signalling) were lower in RA synovial tissue compared to OA tissues. The AhR-mediated reduction in pro-inflammatory cytokines was impaired by miR-223 in MΦ. Our results associate miR-223 upregulation in RA macrophages with a decrease in Notch signalling, and identify miR-223 as a negative regulator of the AhR pathway via ARNT targeting. In this study, we also compared the activation of human CD8+ lymphocytes to the pathway of a negative regulator of cytotoxic CD8+ T cell function, the inhibitory programmed cell death protein 1 (PD-1). We determined that PD-1 engagement blocked the enhanced expression of mitochondrial genes, which affected mitochondrial number and activity. PD-1 also maintained disorganization of mitochondrial cristae, and blocked increased expression of proteins that form the MICOS complexes (mitochondrial contact site and cristae organizing system), which anchor cristae to mitochondrial membranes. At difference from the activated CD8+ T cell, PD-1 suppressed the switching of mitocondrial cristae, and blocked increased expression of proteins that form the MICOS complexes (mitochondrial contact site and cristae organizing system), which anchor cristae to mitochondrial membranes. At difference from the activated CD8+ T cell, PD-1 suppressed the switching of mitochondrial metabolism and the glycolytic route. Overexpression of some individual proteins that form part of MICOS complex had no effect on mitochondrial function or CD8+ T cell activation. Our results associate PD-1 signalling to defects in mitochondrial switching after CD8+ T cell activation, which affects their metabolism and prevents a response to antigenMañes Brotón, SantosLacalle Blanco, Rosa AnaDepartamento de Biología MolecularFacultad de Ciencias20182018-02-26doctoral thesishttp://purl.org/coar/resource_type/c_db06NAhttp://purl.org/coar/version/c_be7fb7dd8ff6fe43info:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10486/681749reponame:Biblos-e Archivo. Repositorio Institucional de la UAMinstname:Universidad Autónoma de MadridEspañolspaopen accesshttp://purl.org/coar/access_right/c_abf2info:eu-repo/semantics/openAccessoai:repositorio.uam.es:10486/6817492026-06-23T12:46:27Z
score 15,300724

Similares en LA Referencia