The role of stat3 phosphorylation state in clear cell renal cell carcinoma (ccRCC)
STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3) és un factor de transcripció latent que regula la transcripció de gens relacionats amb processos biològics essencials tals com: la diferenciació cel·lular, la proliferació, la migració, la inhibició de l’apoptosi i la supervivència. L’activa...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de documento: | tese |
| Estado: | Versão publicada |
| Data de publicação: | 2019 |
| País: | España |
| Recursos: | CBUC, CESCA |
| Repositório: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/669570 |
| Acesso em linha: | http://hdl.handle.net/10803/669570 |
| Access Level: | Acceso aberto |
| Palavra-chave: | Stat3 Ccrcc Càncer Cáncer Cancer Ciències de la Salut 00 |
| Resumo: | STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3) és un factor de transcripció latent que regula la transcripció de gens relacionats amb processos biològics essencials tals com: la diferenciació cel·lular, la proliferació, la migració, la inhibició de l’apoptosi i la supervivència. L’activació anormal d’STAT3 s’ha relacionat amb el desenvolupament d’aproximadament el 50% dels càncers humans, incloent el carcinoma renal de cèl·lula clara (ccRCC). Actualment, les propietats oncogèniques d’STAT3 s’atribueixen a la fosforilació del seu residu Tyr705; no obstant, recentment, la fosforilació de la Ser727 ha sorgit com un esdeveniment capaç d’amplificar l’activitat transcripcional d’STAT3, juntament a activitats no genòmiques que promouen el desenvolupament del càncer. El nostre grup va ser un dels pioners en assenyalar la importància de la fosforilació de la Ser727, demostrant que els nivells d’expressió de la pSer727 al nucli (en mostres de teixit de pacients de ccRCC) correlacionaven amb un mal pronòstic i una baixa supervivència global. Donat que el ccRCC és el subtipus histològic de carcinoma renal més prevalent i letal, i que els mecanismes subjacents al seu desenvolupament no han estat determinats fins el moment, l’objectiu d’aquest treball va ser elucidar el paper de l’estat de fosforilació d’STAT3 en el desenvolupament del ccRCC i, específicament, en estudiar la contribució de la pSer727 en la progressió tumoral. Amb aquesta finalitat, es varen generar fosfomutants simples i dobles d’STAT3 (Tyr705Phe, Ser727Ala, Ser727Asp, Tyr705Phe/Ser727Ala, i Tyr705Phe/Ser727Asp) que van ser transduïdes en línies cel·lulars humanes derivades de ccRCC (769-P i 786-O) per avaluar el seu comportament funcional, així com la conseqüent expressió gènica diferencial mitjançant l’anàlisi de microarray. Els nostres resultats han demostrat que les mutants d’STAT3 que contenien una substitució fosfomimètica de la Ser727 (Ser727Asp) promouen un fenotip pro-tumoral in vivo de manera independent a la Tyr705. A més, es descriu que l’estat de fosforilació global d’STAT3 determina l’expressió de diferents subconjunts de gens associats a diversos processos biològics, essent els gens dependents de la pSer727 els més relacionats amb processos característics amb el desenvolupament del càncer. En resum, aquest treball constitueix el primer anàlisi de quin és el paper de l’estat de fosforilació global d’STAT3 en el ccRCC, i demostra que la pSer727 activa la senyalització d’STAT3 a través de la transcripció d’un subconjunt específic de gens que són clínicament rellevants com potencials dianes terapèutiques i nous biomarcadors del ccRCC. |
|---|