Tratamiento de primera línea con rituximab combinado con fludarabina, ciclofosfamida y mitoxantrone (RFCM) y mantenimiento con rituximab en pacientes con leucemia linfática crónica
[spa] La leucemia linfática crónica (LLC) es la leucemia más frecuente en la edad adulta en los países occidentales, y se caracteriza por la acumulación y proliferación de linfocitos clonales B maduros CD5+ en la sangre, médula ósea, y ganglios linfáticos. La mediana de supervivencia de los paciente...
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| Tipo de documento: | tese |
| Estado: | Versão publicada |
| Data de publicação: | 2014 |
| País: | España |
| Recursos: | Universidad de Barcelona |
| Repositório: | Dipòsit Digital de la UB |
| OAI Identifier: | oai:diposit.ub.edu:2445/59283 |
| Acesso em linha: | https://hdl.handle.net/2445/59283 http://hdl.handle.net/10803/283529 |
| Access Level: | Acceso aberto |
| Palavra-chave: | Hematologia Leucèmia limfocítica crònica Quimioteràpia Hematology Chronic lymphocytic leukemia Chemotherapy |
| Resumo: | [spa] La leucemia linfática crónica (LLC) es la leucemia más frecuente en la edad adulta en los países occidentales, y se caracteriza por la acumulación y proliferación de linfocitos clonales B maduros CD5+ en la sangre, médula ósea, y ganglios linfáticos. La mediana de supervivencia de los pacientes es de alrededor de 10 años aunque su curso clínico es heterogéneo. Durante varias décadas el tratamiento de esta enfermedad se había basado en el empleo de agentes alquilantes como el clorambucilo, en los análogos de la purinas, o en la asociación de ambos, como la combinación de fludarabina y ciclofosfamida (FC). Posteriormente las combinaciones de rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20, con quimioterapia, en general FC, lo que ha pasado a denominarse tratamiento inmunoquimioterápico, revolucionaron el tratamiento de esta enfermedad al alcanzar intervalos de supervivencia libre de progresión (SLP) superiores a cinco años, lo que se tradujo en una mayor supervivencia de los enfermos. Sin embargo, a pesar de estos buenos resultados, los pacientes siguen recayendo de su enfermedad y la LLC continúa siendo incurable más allá del trasplante de progenitores hematopoyéticos. Con el fin de mejorar estos resultados se han diseñado nuevas combinaciones de quimioterapia como la asociación de FC con mitoxantrone (FCM), una anthracenedione con capacidad de inhibir la topoisomerasa II. Por otro lado, las estrategias de mantenimiento o las terapias de consolidación dirigidas a controlar la enfermedad mínima residual (EMR) persistente tras el tratamiento inicial, podrían derivar en una mejora en la evolución de los pacientes con LLC. Con estos antecedentes, diseñamos un ensayo clínico multicéntrico fase II en pacientes jóvenes (= 70 años) con LLC previamente no tratados que consistió en un tratamiento inicial con rituximab 500 mg/m2 (día 1) (375mg/m2 en el primer ciclo), fludarabina 25mg/m2 (días 1-3), ciclofosfamida 200mg/m2 (días 1-3), y mitoxantrone 6mg/m2 (día 1), (R-FCM), cada cuatro semanas, hasta un total de seis ciclos. Posteriormente, aquellos pacientes que obtuvieron al menos una respuesta parcial (RP) tras el tratamiento inicial fueron elegibles para la fase de mantenimiento, que consistió en 375mg/m2 de rituximab cada tres meses durante dos años. Además, se analizó la EMR mediante citometría de flujo de forma simultánea en sangre periférica y médula ósea. El objetivo principal del estudio fue el determinar la eficacia de R-FCM medida a través de la tasa de respuestas, incluyendo la tasa de respuestas con EMR negativa. Como objetivos secundarios se planteó el determinar la duración de la respuesta y la SLP, el análisis de las variables clínico-biológicas que influyen en la respuesta, y el perfil de toxicidad del tratamiento. Se incluyeron 81 pacientes en el estudio, con una mediana de edad de 60 años (rango, 40 a 70 años). La tasa de respuesta global obtenida tras el tratamiento inicial con R-FCM fue del 93%, con una tasa de respuesta completa (RC) con EMR negativa, tasa de RC con EMR positiva y de RP del 46%, 36% y 11%, respectivamente. Los factores que se correlacionaron con una menor tasa de RC fueron el estadio clínico avanzado al inicio del tratamiento, la deleción de 17p, y un valor elevado de ß2-microglobulina. En general, el tratamiento con R-FCM fue bien tolerado y aunque se observó algún grado de neutropenia en un 41% de los ciclos administrados, ésta fue grave únicamente en una 13% de los ciclos. En cuanto a la toxicidad infecciosa, se observó un evento infeccioso mayor en un 8% de los ciclos administrados. Sesenta y siete pacientes recibieron el tratamiento de mantenimiento con rituximab. Al finalizar el mantenimiento, un 40.6% de los pacientes presentaban una RC con EMR negativa, un 40.6% una RC con EMR positiva, un 4.8% un RP, y un 14% se consideraron como fallo de tratamiento. Seis de los 29 pacientes (21%) que se hallaban en RC con EMR positiva o en RP tras R-FCM mejoraron su respuesta mediante el tratamiento de mantenimiento. La SLP y la supervivencia global estimada a los cuatro años fueron del 74.8% y 93.7%, respectivamente. El nivel de EMR obtenido tras el tratamiento con R-FCM fue la variable con mayor poder predictivo de la SLP. Se observó neutropenia grave en el 8.5% de los ciclos de mantenimiento y 16 pacientes tuvieron un episodio infeccioso grado 3–4. En conclusión, la combinación de R-FCM es un tratamiento de primera línea altamente eficaz en pacientes jóvenes con LLC. Esta combinación obtuvo una alta tasa de RC, consiguiendo en gran parte de ellas la negativización de la EMR. El tratamiento de mantenimiento con rituximab tras R-FCM consiguió una SLP prolongada y mejoró la calidad de las respuestas en un porcentaje de pacientes, particularmente en aquellos con persistencia de enfermedad detectable tras R-FCM. |
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