Estudi de la dinàmica del microambient tumoral en l’adquisició de resistència als inhibidors de BRAF en melanoma. Identificació de biomarcadors d’aplicació clínica
El melanoma és un dels tumors humans més agressius que sorgeix de la proliferació incontrolada de melanòcits. Tot i molts avenços importants, el desenvolupament de resistències continua sent un obstacle significatiu per a la curació del melanoma. Un dels components clau de la resistència és la infla...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2024 |
| País: | España |
| Institución: | Varias* (Consorci de Biblioteques Universitáries de Catalunya, Centre de Serveis Científics i Acadèmics de Catalunya) |
| Repositorio: | Recercat. Dipósit de la Recerca de Catalunya |
| OAI Identifier: | oai:recercat.cat:10459.1/465717 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10803/690836 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Melanoma Microambient tumoral Microambiente tumoral Sistema immune Tumor microenvironment Immune system Dermatologia 616.5 |
| Sumario: | El melanoma és un dels tumors humans més agressius que sorgeix de la proliferació incontrolada de melanòcits. Tot i molts avenços importants, el desenvolupament de resistències continua sent un obstacle significatiu per a la curació del melanoma. Un dels components clau de la resistència és la inflamació associada al càncer que promou la tumorigénesis a molts nivells. Hi ha evidències que indiquen que el manteniment, la progressió i la resistència al tractament dels tumors estan determinats per components del microambient tumoral (TME). Així, atacar els components del TME pot tenir un impacte terapèutic en el tractament del melanoma. A la primera part d'aquest estudi, observem que el secretoma de les cèl·lules de melanoma resistents a l'inhibidor de BRAF (BRAFi) era ric en citocines pro–tumorals. Més concretament, descrivim que la secreció de M–CSF era essencial per induir un fenotip resistent a Vemurafenib (BRAFi) a les cèl·lules de melanoma. A més, demostrem que el mAb de M–CSF en combinació amb Vemurafenib i un bloquejador de l'autofàgia indueixen sinèrgicament l'apoptosi, dificulten la migració i redueixen el creixement tumoral en cèl·lules de melanoma resistents a BRAFi. Traslladant aquestes troballes in vitro i in vivo a la cohort de pacients, vam demostrar que uns nivells plasmàtics més baixos de M–CSF s'associaven a un millor pronòstic en pacients amb melanoma metastàtic, cosa que suggereix que el M–CSF podria ser una diana terapèutica prometedora per als melanomes resistents a BRAFi. A la segona part de l'estudi, per explorar més a fons els canvis al TME, vam decidir estudiar l'infiltrat inflamatori de les cèl·lules parentals i resistents a Vemurafenib utilitzant un model singènic de ratolí. Els resultats de la citometria de flux van revelar que els tumors resistents i els tumors que no responien a Vemurafenib presentaven una infiltració de cèl·lules immunitàries més immunosupressora en comparació dels tumors parentals i els que responien al tractament amb Vemurafenib, respectivament. A més, els resultats mostren que els monòcits tractats amb medis condicionats (CM) resistents promouen la diferenciació en macròfags associats a tumors (TAMs) amb fenotip immunosupressor (M2). A més, observem que el CM de línies cel·lulars de melanoma resistents promou una activació de CAFs amb fenotips plàstics mixts. D'acord amb la primera part de l'estudi, observem un augment dels nivells plasmàtics de M–CSF en el model de ratolins singènics resistents. A causa d'aquest fet, l'administració de mAb anti-M–CSF en monoteràpia va ser capaç de disminuir significativament l'infiltrat monocític. D'altra banda, el tractament combinat de mAb anti-M–CSF amb Vemurafenib va disminuir la població infiltrada pro–tumoral. Finalment, els tumors de melanoma doblement resistents (mAb anti-M–CSF + Vemurafenib) presenten una disminució de TAMs immunosupressors però un augment de MDSCs. Traslladant aquestes troballes in vitro i in vivo a una cohort de pacients, utilitzant IHC múltiplex i patologia digital, validem els nostres resultats previs per analitzar i fenotipar l'infiltrat immune en biòpsies de melanoma i el seu valor pronòstic. En resum, el nostre estudi proporciona una informació nova i rellevant des del punt de vista pronòstic, obrint vies per a tractaments personalitzats centrats en la modulació del TME i utilitzant el secretoma com a eina diagnòstica per monitoritzar la progressió de la malaltia en l'adquisició de resistència a BRAFi en melanomes. |
|---|