Integrative analysis of the functional consequences of inversions in the human genome
La variación estructural contribuye de forma substancial a la diversidad genética, pero su asociación con rasgos complejos y enfermedades no se entiende del todo y merece una caracterización detallada. Esto es especialmente cierto para las inversiones, cuyas consecuencias funcionales han permanecido...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2019 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/669344 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10803/669344 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Genoma humà Genoma humano Guman genome Inversions cromosòmiques Inversiones cromosomicas Chromosomal inversions Bioinformàtica funcinal Bioinformática funcional Functional bioinformatics Ciències de la Salut 575 |
| Sumario: | La variación estructural contribuye de forma substancial a la diversidad genética, pero su asociación con rasgos complejos y enfermedades no se entiende del todo y merece una caracterización detallada. Esto es especialmente cierto para las inversiones, cuyas consecuencias funcionales han permanecido ocultas, con algunas pocas excepciones. A pesar del creciente interés en caracterizar todo tipo de variantes genómicas, las inversiones se han dejado a menudo de lado debido a la presencia de regiones repetitivas en sus puntos de rotura sumado a su naturaleza balanceada. El proyecto InvFEST ha tratado de superar este desafío técnico mediante el desarrollo de nuevos métodos para genotipar inversiones. Gracias a este esfuerzo, un total de 111 inversiones comunes en humanos han sido genotipadas con precisión en un gran número de individuos de diversas poblaciones, convirtiéndose en el recurso más completo y fiable de este tipo de variación disponible hasta la fecha. En la era actual de la medicina de precisión, el análisis de loci de carácteres cuantitativos (QTL) ha surgido como un enfoque clave para determinar cómo los polimorfismos genéticos influyen en la expresión génica y, a su vez, en los rasgos fenotípicos. Por lo tanto, esta tesis aprovecha al máximo los datos generados para realizar por primera vez una cuantificación sistemática del impacto funcional de las inversiones polimórficas humanas. Los resultados muestran que las inversiones pueden afectar la expresión génica ya sea manteniendo haplotipos diferenciados, alterando o reoganizando la estructura de los genes, creando nuevos transcritos de fusión, o actuando a través de cambios en los patrones epigenéticos. Sorprendentemente, la mitad de las inversiones analizadas actúan como QTL principales o están en un desequilibrio de ligamiento (LD) con QTL centinelas para la expresión génica y los cambios epigenéticos en diferentes tejidos y líneas celulares, lo que sugiere que las inversiones están enriquecidas en efectos funcionales. En particular, esta influencia sobre fenotipos moleculares es aún más acusada para las inversiones largas (>100 kb), ya que están involucradas en el 80% de los QTL identificados. Aunque se sabe que las variantes estructurales tienen una mayor probabilidad de estar asociadas con niveles de expresión y rasgos complejos, los efectos detectados para las inversiones podrían reflejar un compromiso entre cambios de expresión beneficiosos y el posible impacto negativo sobre la fertilidad debido a la producción de gametos desequilibrados por recombinación. Además, las regiones de las inversiones presentan un enriquecimiento de señales de estudios de asociación a nivel de todo el genoma, y 14 de ellas están en alto LD con variantes asociadas a diferentes caracteres, lo que apoya su posible implicación en fenotipos humanos. Finalmente, se han investigado en detalle dos inversiones interesantes. HsInv0102 invierte un exón alternativo no codificante del gen RHOH. Curiosamente, esta inversión también está asociada con los niveles de la proteína RhoH y se ha estimado que el alelo invertido actúa como un locus protector con efectos moderados sobre la susceptibilidad al cáncer sanguíneo. Por otra parte, HsInv0124 regula la expresión de varios genes en la región IFITM, como IFITM2 e IFITM3, a través de cambios en los patrones de modificación de histonas. Además, bajo condiciones de infección, esta inversión tiene un efecto más generalizado sobre la expresión de genes relacionados con la respuesta inmune, lo que indica que puede desempeñar un papel importante en la defensa contra las infecciones víricas. En su conjunto, estos hallazgos ilustran el posible impacto funcional de las inversiones en el genoma humano y ayudan a desentrañar la relación que existe entre estas variantes y la variabilidad fenotípica. |
|---|