Genètica i dependència de cocaïna: Estudis d'associació, transcriptòmica i models animals
[cat] La cocaïna és una droga psicoestimulant que actua directament sobre sistema de recompensa del cervell tot produint sensació de plaer. A més, els seus efectes sobre altres àrees cerebrals produeixen alteracions en l’estat d’ànim i d’alerta, la resistència i la locomoció, entre d’altres, que a l...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2018 |
| País: | España |
| Institución: | Universidad de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de la UB |
| OAI Identifier: | oai:diposit.ub.edu:2445/131955 |
| Acceso en línea: | https://hdl.handle.net/2445/131955 http://hdl.handle.net/10803/666629 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Drogoaddicció Cocaïna Expressió gènica Drug addiction Cocaine Gene expression |
| Sumario: | [cat] La cocaïna és una droga psicoestimulant que actua directament sobre sistema de recompensa del cervell tot produint sensació de plaer. A més, els seus efectes sobre altres àrees cerebrals produeixen alteracions en l’estat d’ànim i d’alerta, la resistència i la locomoció, entre d’altres, que a la llarga poden tenir conseqüències greus sobre la salut. La cocaïna produeix canvis en l’expressió gènica que estan a la base de les neuroadaptacions i del remodelatge dels circuits neuronals que donen lloc a l’addicció. La interacció entre l’ambient i el factors genètics i epigenètics de predisposició determinen com es produiran aquestes adaptacions, tot afavorint el desenvolupament de la dependència en determinats individus. Tot i que la dependència de cocaïna té una heretabilitat molt alta, que supera el 70% segons alguns estudis, encara se sap molt poc sobre el paisatge genètic d’aquesta patologia. És per això que en aquesta Tesi Doctoral ens hem proposat identificar factors genètics de risc utilitzant aproximacions diverses, que inclouen els estudis d’associació genètica, la transcriptòmica i els models animals. En relació als estudis d’associació cas-control, hem seguit dues aproximacions: els estudis basats en hipòtesis i els estudis lliures d’hipòtesis. Els primers ens han permès identificar dues variants de risc de tipus SNP que alteren llocs d’unió de microRNAs als seus gens diana (NFAT5 i PLCB1) i una variant de número de còpies (CNV) al gen NSF. En el cas del gen PLCB1 hem realitzat estudis en un model animal genoanul·lat per determinar la seva contribució a la dependència de cocaïna. Emprant la segona aproximació, d’una banda hem replicat a la nostra mostra una associació descrita prèviament en un estudi a escala genòmica (GWAS) de dependència de drogues, i d’altra banda s’ha realitzat una metanàlisi de diversos GWAS de dependència de cocaïna que ens ha permès estudiar la base genètica compartida entre la dependència de cocaïna i altres condicions comòrbides. També s’ha avaluat l’efecte agut de la cocaïna sobre l’expressió gènica a nivell de mRNAs i de microRNAs en un model dopaminèrgic en cultiu. I, finalment, s’ha analitzat la convergència de resultats de tots els estudis de transcriptòmica en humans als quals hem tingut accés, amb l’objectiu d’identificar gens i vies comunes que assenyalin possibles dianes terapèutiques. |
|---|