New insights into sphingolipid metabolism and functions by using chemical tools

[spa] Los esfingolípidos (SLs), componentes esenciales de las membranas celulares, son moléculas bioactivas que regulan distintos procesos celulares. Ceramida y esfingosina (So) median estímulos anti-proliferativos, mientras que la esfingosina-1-fosfato (S1P) juega un papel opuesto. La alteración de...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor: Cingolani, Francesca
Tipo de recurso: tesis doctoral
Estado:Versión publicada
Fecha de publicación:2015
País:España
Institución:Universidad de Barcelona
Repositorio:Dipòsit Digital de la UB
OAI Identifier:oai:diposit.ub.edu:2445/66494
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/2445/66494
http://hdl.handle.net/10803/300594
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:Membranes cel·lulars
Càncer
Mort cel·lular
Esfingolípids
Cell membranes
Cancer
Cell death
Sphingolipids
Descripción
Sumario:[spa] Los esfingolípidos (SLs), componentes esenciales de las membranas celulares, son moléculas bioactivas que regulan distintos procesos celulares. Ceramida y esfingosina (So) median estímulos anti-proliferativos, mientras que la esfingosina-1-fosfato (S1P) juega un papel opuesto. La alteración del metabolismo de los SLs está relacionada al desarrollo de muchas enfermedades, entre ellas el cáncer. El metabolismo de los SLs representa una red compleja de reacciones anabólicas y catabólicas catalizadas por enzimas específicas, cuya modulación permite investigar el papel de los SL en los procesos fisiopatológicos. En esta tesis doctoral se han realizado tres estudios que muestran el uso de análogos de SLs y de inhibidores del metabolismo de SLs como herramientas farmacológicas para la investigación biomédica en las células cancerosas. El primer estudio se centró en los efectos de la Jaspina B, un esfingolípido natural, en células de cáncer humano HGC-27. La JB induce alteración del metabolismo de los SLs con aumento de dihidroesfingosina y So y sus formas fosforiladas, como efecto de la inhibición de la ceramida sintasa. Además la JB lleva la célula a muerte celular tras un mecanismo de vacuolización del citoplasma que no implica activación de apoptosis o autofagia. En el segundo estudio se caracterizo el SKI II, un inhibidor de la esfingosina quinasa, como inhibidor no competitivo de la Des1. El SKI II induce acumulación de dihidroceramida (dhCer) y sus metabolitos y a nivel biológico induce parada de ciclo celular y autofagia. Con este estudio se propone que los efectos biológicos del SKI II se deben a aumento de dhCer y sus metabolitos, más que a la reducción de la S1P. El tercer estudio se centró en el utilizo de análogos a ceramida como herramienta para el estudio de las ceramidas. Los análogos RBM14s, descritos como substrato de la ceramidasa acida (AC), también se hidrolizan por las ceramidasas neutra y alcalinas. SABRAC y RBM1-12 son inhibidores específicos de la AC y se pueden utilizar en ensayos bioquímico para identificar selectivamente la actividad de la AC en células cancerosas.

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