DNA repair in cancer therapeutics
La ruta de reparació de l'anèmia de Fanconi (FA)/BRCA és un mecanisme emprat en la reparació de danys en el DNA davant la presència d'enllaços creuats entre cadenes, causats ocasionalment o per agents quimioterapèutics. La reparació del DNA és un objectiu important en la teràpia dirigida c...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2024 |
| País: | España |
| Institución: | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de Documents de la UAB |
| Idioma: | inglés |
| OAI Identifier: | oai:ddd.uab.cat:304740 |
| Acceso en línea: | https://ddd.uab.cat/record/304740 |
| Access Level: | acceso embargado |
| Palabra clave: | Anèmia de Fanconi Fanconi anemia Anemia de Fanconi Càncer Cancer Cáncer Descobriment de fàrmacs Drug discovery Descubrimiento de fármacos Ciències de la Salut |
| Sumario: | La ruta de reparació de l'anèmia de Fanconi (FA)/BRCA és un mecanisme emprat en la reparació de danys en el DNA davant la presència d'enllaços creuats entre cadenes, causats ocasionalment o per agents quimioterapèutics. La reparació del DNA és un objectiu important en la teràpia dirigida contra el càncer, i suposa una alternativa a les teràpies convencionals. Després del descobriment de la letalitat sintètica, mot utilitzat per a referir-se a la relació genètica establerta entre dos gens la pèrdua de funció dels quals desemboca en la mort cel·lular, mentre que la pèrdua de funció de tan sols un d'ells no, s'han desenvolupat diversos enfocaments terapèutics en base a aquesta relació. Un exemple en són els inhibidors de la PARP (PARPi), aprovats per al tractament de càncer de mama, ovari, pròstata o pàncrees en tumors amb mutacions en BRCA1/2. Aquesta tesi és la continuació d'un projecte de descobriment de fàrmacs (drug discovery) amb l'objectiu de trobar un inhibidor de la via FA/BRCA (Fanconinib), que pugui ser utilitzat per tractar tumors amb mutacions letals sintètiques amb la via esmentada, com PARP, ATM, ATR o ALDH2. Després d'aquesta caracterització, es va dur a terme un primer cribratge de compostos a partir d'una biblioteca amb 136 milions de molècules (base de dades 3D ZINC15). seguit de la validació cel·lular/in vitro i de la seva interacció amb l'objectiu (validació bioquímica). Alguns dels candidats dissenyats i provats van mostrar bons resultats sense toxicitat en les cèl·lules tractades. Tot i que queden molts passos per fer, les perspectives a la vista dels nostres últims resultats són prometedores per al futur del nostre projecte de descobriment de fàrmacs. D'altra banda, la manca d'una via FA/BRCA funcional és l'origen d'un rar trastorn genètic caracteritzat, principalment, per insuficiència medul·lar, anomalies físiques i major risc de càncer. De fet, el desenvolupament de carcinomes escamosos de cap i coll (HNSCC) en pacients amb anèmia de Fanconi és entre 500 i 800 vegades major que en la població general, al qual s'afegeix l'inconvenient addicional que aquests pacients no poden sotmetre's a quimio- o radioteràpia a causa de la pèrdua del mecanisme de reparació d'enllaços creuats entre cadenes. A causa d'aquesta intolerància a la radio/quimioteràpia, la resecció quirúrgica és l'única teràpia aprovada per a aquest tipus de tumors en pacients Fanconi. No obstant això, el 2020 es va publicar un estudi fet pel nostre grup, en el qual a partir d'un cribratge d'alt contingut es va identificar a afatinib, inhibidor panERBB, com un prometedor agent antitumoral i no genotòxic per a pacients Fanconi (Montanuy, et al., 2020a and 2020b). A més, l'amplificació d'EGFR ha estat recentment observada en FA HNSCC (Webster et al., 2022). Mentre el nostre grup intenta demostrar l'eficàcia i seguretat d'afatinib en pacients Fanconi amb HNSCC a través d'un assaig clínic de reposicionament, multicèntric i internacional; i tenint en compte que els tumors solen desenvolupar resistència a aquests tipus de teràpia, limitant la seva eficàcia a llarg termini, el nostre objectiu es va centrar a identificar noves dianes terapèutiques per als tumors FA HNSCC resistents a afatinib. Considerant que les línies FA HNSCC exhibien 20-50 vegades menys resistència a afatinib que les línies esporàdiques (afatinib 20-45-80 nM vs. 800-1.000 nM), vam intentar establir els principals mecanismes diferencials entre línies esporàdiques i Fanconi, resistents i no resistents a afatinib. Tot i que la baixa adquisició de resistència a afatinib en línies FA HNSCC recolza l'ús d'aquest inhibidor en assajos clínics, la identificació de potencials dianes terapèutiques amb expressió diferencial en les dades de transcriptòmica obtingudes obre la porta a noves estratègies contra tumors HNSCC en pacients. |
|---|