Paper de Sprouty1 en la senescència cel·lular i la supressió tumoral a la glàndula tiroide

Ret és un Receptor Tirosina Cinasa (RTK) que regula el desenvolupament del sistema genito-urinari i el desenvolupament del sistema nerviós perifèric. A més, les mutacions de guany de funció d’aquest receptor cursen amb el desenvolupament del Carcinoma Medul•lar de Tiroide (MTC), una neoplàsia de la...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor: Macià Armengol, Anna
Tipo de recurso: tesis doctoral
Estado:Versión publicada
Fecha de publicación:2013
País:España
Institución:CBUC, CESCA
Repositorio:TDR. Tesis Doctorales en Red
OAI Identifier:oai:www.tdx.cat:10803/123974
Acceso en línea:http://hdl.handle.net/10803/123974
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:Tiroide
Sprouty
Senescència
Supressor de tumors
Senescencia
Supresor de tumores
Thyroid
Senescence
Tumour supressor
Biologia Cel·lular
576
id ES_ec4e58a71b559b760347a4e003e2f249
oai_identifier_str oai:www.tdx.cat:10803/123974
network_acronym_str ES
network_name_str España
repository_id_str
dc.title.none.fl_str_mv Paper de Sprouty1 en la senescència cel·lular i la supressió tumoral a la glàndula tiroide
title Paper de Sprouty1 en la senescència cel·lular i la supressió tumoral a la glàndula tiroide
spellingShingle Paper de Sprouty1 en la senescència cel·lular i la supressió tumoral a la glàndula tiroide
Macià Armengol, Anna
Tiroide
Sprouty
Senescència
Supressor de tumors
Senescencia
Supresor de tumores
Thyroid
Senescence
Tumour supressor
Biologia Cel·lular
576
title_short Paper de Sprouty1 en la senescència cel·lular i la supressió tumoral a la glàndula tiroide
title_full Paper de Sprouty1 en la senescència cel·lular i la supressió tumoral a la glàndula tiroide
title_fullStr Paper de Sprouty1 en la senescència cel·lular i la supressió tumoral a la glàndula tiroide
title_full_unstemmed Paper de Sprouty1 en la senescència cel·lular i la supressió tumoral a la glàndula tiroide
title_sort Paper de Sprouty1 en la senescència cel·lular i la supressió tumoral a la glàndula tiroide
dc.creator.none.fl_str_mv Macià Armengol, Anna
author Macià Armengol, Anna
author_facet Macià Armengol, Anna
author_role author
dc.contributor.none.fl_str_mv Encinas Martín, Mario
Universitat de Lleida. Departament de Medicina Experimental
dc.subject.none.fl_str_mv Tiroide
Sprouty
Senescència
Supressor de tumors
Senescencia
Supresor de tumores
Thyroid
Senescence
Tumour supressor
Biologia Cel·lular
576
topic Tiroide
Sprouty
Senescència
Supressor de tumors
Senescencia
Supresor de tumores
Thyroid
Senescence
Tumour supressor
Biologia Cel·lular
576
description Ret és un Receptor Tirosina Cinasa (RTK) que regula el desenvolupament del sistema genito-urinari i el desenvolupament del sistema nerviós perifèric. A més, les mutacions de guany de funció d’aquest receptor cursen amb el desenvolupament del Carcinoma Medul•lar de Tiroide (MTC), una neoplàsia de la glàndula tiroide que deriva de les cèl•lules C, productores de calcitonina. En mamífers, la família de Sprouty (Spry) està composta per quatre gens diferents (Spry1-4). Diferents anàlisis genètics en ratolins demostren que els gens Spry són inhibidors de la senyalització de Ret durant el desenvolupament dels ronyons i del sistema nerviós entèric. D’altra banda, alguns membres de la família de Spry s’han proposat com a possibles gens supressors de tumors en una gran varietat de patologies cancerígenes. A la primera part del nostre treball, hem volgut estudiar si la proteïna Sprouty1 pot actuar com un gen supressor de tumors al MTC. En primer lloc hem analitzat les tiroides dels ratolins knockout per Spry1 i observem que desenvolupen una hiperplàsia de les cèl•lules C, una lesió precancerosa al desenvolupament del MTC. A més a més, demostrem que l’expressió de Spry1 redueix la proliferació d’una línia cel•lular derivada d’un MTC humà, la línia TT, degut a la inducció de la senescència cel•lular. Finalment, hem descobert que el promotor de Sprouty1 es troba freqüentment metilat en mostres humanes de MTC, cosa que provoca la disminució dels nivells d’expressió de Spry1 en aquest tipus de càncer. A la segona part del nostre treball, hem observat que la pèrdua de Spry1 provoca un augment del tamany de la tiroide dels ratolins a causa d’un increment de la proliferació de les cèl•lules fol•liculars. D’altra banda, les tiroides dels ratolins knockout per Spry1 mostren una disminució dels marcadors de senescència cel•lular, on s’hi inclou la reducció de la secreció dels factors que activen i mantenen el fenotip secretor associat a la senescència cel•lular (SASP). Finalment, hem observat una disminució de l’activació de la via NF-kB a la tiroide dels ratolins Spry1-/-, fet que correlaciona amb la disminució de la secreció dels factors IL-6 i KC. Com que la senescència cel•lular s’ha proposat com una potent barrera pel desenvolupament tumoral, hem volgut analitzar si la pèrdua de Spry1 pot accelerar el procés de tumorigènesi en ratolins susceptibles al desenvolupament tumoral. Els ratolins doble mutants per Pten i Spry1 mostren un augment de la incidència de tumors a la tiroide i a la glàndula adrenal si ho comparem amb els ratolins Pten+/-. Tot i que la pèrdua de Sprouty1 per si sola no és suficient per promoure la formació de tumors, accelera la tumorigènesi en el context d’una haploinuficiència de Pten.
publishDate 2013
dc.date.none.fl_str_mv 2013
2013
2013
dc.type.none.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
format doctoralThesis
status_str publishedVersion
dc.identifier.none.fl_str_mv http://hdl.handle.net/10803/123974
url http://hdl.handle.net/10803/123974
dc.language.none.fl_str_mv Catalán
language_invalid_str_mv Catalán
dc.rights.none.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/openAccess
eu_rights_str_mv openAccess
dc.format.none.fl_str_mv 202 p.
application/pdf
application/pdf
dc.publisher.none.fl_str_mv Universitat de Lleida
publisher.none.fl_str_mv Universitat de Lleida
dc.source.none.fl_str_mv TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
reponame:TDR. Tesis Doctorales en Red
instname:CBUC, CESCA
instname_str CBUC, CESCA
reponame_str TDR. Tesis Doctorales en Red
collection TDR. Tesis Doctorales en Red
repository.name.fl_str_mv
repository.mail.fl_str_mv
_version_ 1869423303566819328
spelling Paper de Sprouty1 en la senescència cel·lular i la supressió tumoral a la glàndula tiroideMacià Armengol, AnnaTiroideSproutySenescènciaSupressor de tumorsSenescenciaSupresor de tumoresThyroidSenescenceTumour supressorBiologia Cel·lular576Ret és un Receptor Tirosina Cinasa (RTK) que regula el desenvolupament del sistema genito-urinari i el desenvolupament del sistema nerviós perifèric. A més, les mutacions de guany de funció d’aquest receptor cursen amb el desenvolupament del Carcinoma Medul•lar de Tiroide (MTC), una neoplàsia de la glàndula tiroide que deriva de les cèl•lules C, productores de calcitonina. En mamífers, la família de Sprouty (Spry) està composta per quatre gens diferents (Spry1-4). Diferents anàlisis genètics en ratolins demostren que els gens Spry són inhibidors de la senyalització de Ret durant el desenvolupament dels ronyons i del sistema nerviós entèric. D’altra banda, alguns membres de la família de Spry s’han proposat com a possibles gens supressors de tumors en una gran varietat de patologies cancerígenes. A la primera part del nostre treball, hem volgut estudiar si la proteïna Sprouty1 pot actuar com un gen supressor de tumors al MTC. En primer lloc hem analitzat les tiroides dels ratolins knockout per Spry1 i observem que desenvolupen una hiperplàsia de les cèl•lules C, una lesió precancerosa al desenvolupament del MTC. A més a més, demostrem que l’expressió de Spry1 redueix la proliferació d’una línia cel•lular derivada d’un MTC humà, la línia TT, degut a la inducció de la senescència cel•lular. Finalment, hem descobert que el promotor de Sprouty1 es troba freqüentment metilat en mostres humanes de MTC, cosa que provoca la disminució dels nivells d’expressió de Spry1 en aquest tipus de càncer. A la segona part del nostre treball, hem observat que la pèrdua de Spry1 provoca un augment del tamany de la tiroide dels ratolins a causa d’un increment de la proliferació de les cèl•lules fol•liculars. D’altra banda, les tiroides dels ratolins knockout per Spry1 mostren una disminució dels marcadors de senescència cel•lular, on s’hi inclou la reducció de la secreció dels factors que activen i mantenen el fenotip secretor associat a la senescència cel•lular (SASP). Finalment, hem observat una disminució de l’activació de la via NF-kB a la tiroide dels ratolins Spry1-/-, fet que correlaciona amb la disminució de la secreció dels factors IL-6 i KC. Com que la senescència cel•lular s’ha proposat com una potent barrera pel desenvolupament tumoral, hem volgut analitzar si la pèrdua de Spry1 pot accelerar el procés de tumorigènesi en ratolins susceptibles al desenvolupament tumoral. Els ratolins doble mutants per Pten i Spry1 mostren un augment de la incidència de tumors a la tiroide i a la glàndula adrenal si ho comparem amb els ratolins Pten+/-. Tot i que la pèrdua de Sprouty1 per si sola no és suficient per promoure la formació de tumors, accelera la tumorigènesi en el context d’una haploinuficiència de Pten.Ret es un Receptor Tirosina Quinasa (RTK) que regula el desarrollo del sistema genitourinario y del sistema nervioso periférico. Además, las mutaciones de ganancia de función de estos receptores cursan con el desarrollo del Carcinoma Medular de Tiroides (MTC), una neoplasia de la glándula tiroides que deriva de les células C, productoras de calcitonina. En los mamíferos, la familia de Sprouty (Spry) está compuesta por cuatro genes distintos (Spry1-4). Análisis genéticos en ratones demuestran que los genes Spry son inhibidores de la señalización por Ret durante el desarrollo de los riñones y del sistema nervioso entérico. Por otra parte, algunos miembros de la familia de Spry se han propuesto como posibles genes supresores de tumores de una gran variedad de patologías cancerígenas. En la primera parte de nuestro trabajo, hemos querido estudiar si la proteína Sprouty1 puede actuar como un gen supresor de tumores del MTC. En primer lugar hemos analizado las tiroides de los ratones knockout para Spry1 y observamos que desarrollan una hiperplasia de las células C, una lesión precancerosa al desarrollo del MTC. Además, hemos demostrado que la expresión de Spry1 reduce la proliferación de una línea celular derivada de un MTC humano, la línea TT, por causa de la inducción de la senescencia celular. Finalmente, hemos descubierto que el promotor de Sprouty1 se encuentra frecuentemente metilado en muestras de MTC humanas, hecho que provoca la disminución de los niveles de expresión de Spry1 en este tipo de cáncer. En la segunda parte de nuestro trabajo, hemos observado que la perdida de Spry1 provoca un aumento del tamaño de la tiroides de los ratones a causa de un incremento de la proliferación de les células foliculares. Por otra parte, las tiroides de los ratones knockout para Spry1 muestran una disminución de los marcadores de senescencia celular, dónde se incluye la reducción de la secreción de los factores que activan y mantienen el fenotipo secretor asociado a la senescencia celular (SASP). Finalmente, hemos observado una disminución de la activación de la vía NF-kB a la tiroides de los ratones Spry1-/-, que correlaciona con la disminución de la secreción de los factores IL-6 i KC. La senescencia celular se ha propuesto como una potente barrera para el desarrollo tumoral, por eso hemos querido analizar si la pérdida de Spry1 puede acelerar el proceso de tumorigénesis en ratones susceptibles al desarrollo tumoral. Los ratones doble mutantes por Pten i Spry1 muestran un aumento de la incidencia de tumores a la tiroides y a la glándula adrenal si se compare con los ratones Pten+/-. La pérdida de Sprouty1 por si sola no es suficiente para promover la formación de tumores, pero acelera la tumorigénesis en el contexto de una haploinuficiencia de Pten.Ret is a Receptor Tyrosine Kinase (RTK) that regulates several aspects of the development of the genito-urinary system and the peripheral nervous system. Moreover, gain-of-function mutations of this receptor cause the development of Medullary Thyroid Carcinoma (MTC), a rare neoplasm arising from the calcitoninproducing C-cells of the thyroid gland. Sprouty (Spry) family of genes is composed of four members in mammals (Spry1-4). Genetic analyses on mice demonstrate that Spry genes are inhibitors of Ret signalling during the development of kidneys and enteric nervous system. Moreover, some Spry family members have been proposed as candidate tumour-suppressor genes in a variety of cancerous pathologies. In the first part of our work, we wanted to elucidate whether Spry1 could act as a tumour suppressor gene in MTC. We analysed the thyroid gland of Spry1 null-mice and found that they develop C-cell hyperplasia, a precancerous lesion preceding MTC. In addition, we demonstrate that expression of Spry1 restrains proliferation of the MTCderived cell line TT by inducing cellular senescence. Finally, we found that the Spry1 promoter is frequently methylated and its expression decreased in human MTC. In the second part of our work, we found that Spry1 knockout mice present enlarged thyroid glands due to increased proliferation of follicular cells. Moreover, thyroids from Spry1 knockout mice show decreased markers of cellular senescence, including a reduction in secretion of factors that activate and maintain the senescence-associated secretory phenotype (SASP). Finally, we determine that a defective activation of NF-kB signalling in Spry1 null thyroids underlie the observed effects on secretion of SASP factors IL-6 and KC. Since cellular senescence has been proposed as a potent barrier to tumorigenesis, we wanted to assess whether loss of Spry1 could accelerate the onset of tumorigenesis in a tumour-prone mouse. Pten and Spry1 double mutant mice show increased incidence of tumours of the thyroid and adrenal glands when compared to Pten+/- mice. Thus, although loss of Spry1 by itself might not be sufficient to promote tumour formation, it does accelerate tumorigenesis in the context of Pten haploinsufficiency.Universitat de LleidaEncinas Martín, MarioUniversitat de Lleida. Departament de Medicina Experimental201320132013info:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/publishedVersion202 p.application/pdfapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10803/123974TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)reponame:TDR. Tesis Doctorales en Redinstname:CBUC, CESCACatalánADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.info:eu-repo/semantics/openAccessoai:www.tdx.cat:10803/1239742026-06-14T12:46:07Z
score 15,300719

Similares en LA Referencia