Regulación de las metalotioneínas durante el estrés y la inflamación, y su influencia durante la respuesta inflamatoria

Regulación de las metalotioneínas durante el estrés y la inflamación, y su influencia durante la respuesta inflamatoria.<br/><br/>Las metalotioneínas (MTs) son unas proteínas de bajo peso molecular (6-7 kDa) con capacidad para ligar metales pesados como el Zn y el Cu. En los roedores exi...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor: Carrasco Trancoso, Javier
Tipo de recurso: tesis doctoral
Estado:Versión publicada
Fecha de publicación:2000
País:España
Institución:CBUC, CESCA
Repositorio:TDR. Tesis Doctorales en Red
OAI Identifier:oai:www.tdx.cat:10803/3720
Acceso en línea:http://www.tdx.cat/TDX-0716101-090842
http://hdl.handle.net/10803/3720
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:Metalotioneina
Interleukina-6
Inflamación
Ciències Experimentals
577
Descripción
Sumario:Regulación de las metalotioneínas durante el estrés y la inflamación, y su influencia durante la respuesta inflamatoria.<br/><br/>Las metalotioneínas (MTs) son unas proteínas de bajo peso molecular (6-7 kDa) con capacidad para ligar metales pesados como el Zn y el Cu. En los roedores existen cuatro isoformas diferentes denominadas MT-I, -II, -III y IV. Las MT-I y MT-II se expresan prácticamente en todos los tejidos del organismo y son inducibles por metales pesados, agentes oxidantes, hormonas, la inflamación y el estrés. Por el contrario, la MT-III y la MT-IV tienen una distribución mucho más restringida, localizándose fundamentalmente en el sistema nervioso central (SNC) y el epitelio escamoso estratificado respectivamente y no responden a ninguno de los tratamientos que afectan a las MT-I+II. No se conocen con certeza las funciones de las MTs, aunque se supone que intervienen en la homeostasis del Zn y del Cu y en la detoxificación de los mismos cuando alcanzan concentraciones elevadas. Además se acepta que son antioxidantes celulares ya que tienen gran afinidad por el radical hidroxilo. Recientemente, el descubrimiento de la MT-III ha abierto nuevas perspectivas acerca de las funciones de las MTs. Inicialmente la MT-III fue descrita como un factor inhibidor del crecimiento neuronal (GIF) potencialmente implicado en la patología de la enfermedad de Alzheimer. Este descubrimiento desencadenó multitud de estudios sobre las MTs cerebrales, observándose que tanto la MT-III como las MT-I+II se inducen durante enfermedades del SNC y diversos modelos de lesión. Se ha especulado que las MTs podrían participar en la patogenia y/o protección durante enfermedades neurodegenerativas o lesiones. No obstante, no existe confirmación experimental acerca de este punto y es escaso el conocimiento de temas como la regulación de las MTs cerebrales que son de vital importancia para entender las funciones de estas proteínas. El objetivo de esta tesis ha sido el estudio de la regulación de las MTs cerebrales y hepáticas, especialmente durante situaciones de inflamación, y de las posibles funciones de estas proteínas en el SNC.<br/>Como se ha comentado, la inflamación es una de las principales situaciones fisiológicas en las que se induce la síntesis de las MTs. Las citoquinas son los principales mediadores celulares durante la inflamación y previamente se había observado que algunos de estos agentes, como la IL-6 y el TNF-a, son capaces de modular la expresión de las MTs. Hemos estudiado el papel que estas dos citoquinas juegan en la regulación de las MTs cerebrales y hepáticas en situaciones de inflamación y de estrés. Para ello hemos utilizado animales que expresan de manera sostenida estas citoquinas en el SNC y animales Knockout (KO) para las mismas. La expresión crónica de la IL-6 en el SNC provoca inducción de la expresión de MT-I+II y MT-III en aquellas áreas en las que se detecta un incremento de las concentraciones de IL-6, sugiriendo que esta citoquina es un regulador fisiológico de las MTs cerebrales. De hecho los resultados obtenidos en los animales KO indican que la IL-6 participaría en la inducción de las MT-I+II cerebrales durante la inflamación, aunque no durante el estrés. A nivel hepático hemos observado que la IL-6 es un factor fundamental en el control de las MTs de este órgano durante la inflamación, actuando posiblemente a través del factor de transcripción Stat3. Al contrario que en el cerebro, la IL-6 si que interviene en la inducción de las MTs hepáticas durante el estrés, aunque solamente afecta durante las 4 primeras horas, posteriormente otros factores regulan la expresión de estas proteínas. Al igual que ocurre con la IL-6, la expresión sostenida del TNF-a en el SNC causa un incremento en la expresión de las MTs cerebrales y parece intervenir en el control de las MT-I+II durante la inflamación. Por consiguiente tanto la IL-6 como el TNF-a son elementos clave en la regulación de las MT-I+II.<br/>Teniendo en cuenta estos resultados nos propusimos estudiar el posible papel que las MT-I+II pudiesen jugar en situaciones de lesión cerebral en las cuales se produce inflamación y por tanto es posible que estas proteínas tengan cierta relevancia. En concreto escogimos dos modelos, la criolesión y la provocación de convulsiones mediante la administración intraperitoneal de ácido kaínico (KA). Como era de esperar las MT-I+II se inducen notablemente en las zonas lesionadas, por el contrario la MT-III no se ve afectada o incrementa ligeramente su expresión. La IL-6 parece ser un factor clave en el control de la respuesta de las MT-I+II, al menos durante la criolesión. Además el Zn también está implicado en esta respuesta, ya que la deficiencia de este metal disminuye la inducción de las MT-I+II durante la criolesión. Las discrepancias en la regulación de las MT-I+II y la MT-III sugieren que estas isoformas tienen funciones diferentes, al menos en este contexto. Teniendo en cuenta los resultados anteriores, parece probable que las MT-I+II, y no la MT-III, tengan un papel relevante durante una lesión. Para estudiar la contribución de las MT-I+II en situaciones de lesión hemos valorado la respuesta a lesiones cerebrales en animales con deficiencia de MT-I+II (inducida por un déficit nutricional de Zn o en animales KO para las mismas). La deficiencia de MT-I+II provoca una mayor susceptibilidad a las lesiones, observándose en los animales KO respecto a los controles un mayor tiempo de cicatrización y más convulsiones tras la criolesión y la administración de KA respectivamente. A nivel histopatológico la deficiencia de MT-I+II provoca una alteración en la respuesta glial a la lesión (mayor astrocitosis y menor microgliosis) que va acompañada de un incremento de la muerte celular por apoptosis y un mayor estrés oxidativo. Otro efecto importante es un incremento de la concentración de Zn libre tras la lesión en los animales deficientes para las MT-I+II. Estos resultados sugieren que las MT-I+II podrían jugar un papel destacado en la defensa frente al daño tisular, probablemente gracias a su acción como antioxidantes celulares y su capacidad para ligar metales.

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