Unravelling the molecular complexities of early-stage oestrogen receptor positive breast cancer to identify biomarkers of resistance to endocrine therapy

[spa] El 80% del cáncer de mama (CM) expresa receptores de estrógenos positivos (RE+) y hasta un 15% de ellos también sobre-expresa o amplifica el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), lo que confiere una biología molecular y comportamiento distintos en el CM precoz con RE+....

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor: Bergamino Sirvén, Milana
Tipo de recurso: tesis doctoral
Estado:Versión publicada
Fecha de publicación:2022
País:España
Institución:Universidad de Barcelona
Repositorio:Dipòsit Digital de la UB
OAI Identifier:oai:diposit.ub.edu:2445/209446
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/2445/209446
http://hdl.handle.net/10803/690480
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:Oncologia
Biologia molecular
Marcadors bioquímics
Càncer de mama
Estrògens
Oncology
Molecular biology
Biochemical markers
Breast cancer
Estrogen
Descripción
Sumario:[spa] El 80% del cáncer de mama (CM) expresa receptores de estrógenos positivos (RE+) y hasta un 15% de ellos también sobre-expresa o amplifica el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), lo que confiere una biología molecular y comportamiento distintos en el CM precoz con RE+. Los mecanismos de sensibilidad y resistencia a los distintos tratamientos en CM aún se desconocen en su totalidad, sin embargo, se sabe que los biomarcadores derivados de la expresión proteica determinada únicamente por inmunohistoquímica (IHC) no siempre predicen de manera adecuada la respuesta a los diferentes tratamientos en CM. Por ejemplo, la sobreexpresión HER2+ o los RE+ no son predictores obligados de respuesta a tratamientos con terapia anti-HER2 u hormonoterapia (HT), respectivamente. En el año 2000 se descubrió la actual clasificación molecular en CM que clasificó a los tumores en subtipos de acuerdo con diferencias en sus patrones de expresión génica (Luminal A y B, Basal like, Normal like y Her2-enriquecido (HER2-E)). Estos subtipos moleculares revelaron diferencias críticas en incidencia, supervivencia y respuesta a los distintos tratamientos en CM y en consecuencia, han permitido el avance hacia una medicina más personalizada. Los subtipos intrínsecos moleculares se encuentran representados en todos los subtipos histológicos, pero en distinta distribución: entre los tumores con RE+/HER2-, hasta un 80-85% son Luminal A o B con solo un 5-10% de HER2-E y un 5% de basal-like, mientras que entre los tumores RE+/HER2+, aproximadamente un 40% son HER2-E, un 55% Luminal A o B y hasta un 5% basal-like. A pesar de los avances médicos experimentados en la ultima década, una alta proporción de pacientes con CM precoz con RE+ (alrededor del 20%) desarrollará resistencias a la HT con un consecuente aumento en su riesgo de recaída. Se han descrito múltiples mecanismos de resistencia a la HT y se conoce que pueden variar dependiendo del subtipo tumoral. Algunos de ellos incluyen: mutaciones somáticas, la intercomunicación entre factores de crecimiento HER2 y RE o alteraciones en la señalización. Los subtipos intrínsecos definidos en base a la distinta expresión génica también influyen en la heterogeneidad molecular del CM, confiriendo distinto pronóstico y respuesta a los tratamientos. Por ejemplo, se sabe que los tumores HER2- E predicen mayor sensibilidad a tratamiento anti-HER2, pero peor pronóstico en comparación a los tumores luminales. Existe también cierta evidencia que apunta a un papel relevante de la inmunidad tumoral en la respuesta a la HT tanto en CM precoz que sobre-expresa HER2 como en tumores HER2- negativo (HER2-). Por tanto, es imprescindible mejorar el conocimiento sobre la biología molecular en CM precoz con RE+ para la optimización de los distintos tratamientos disponibles y su consecuente mejora en el pronóstico. Sin embargo, definir los mecanismos de resistencia a la HT en CM RE+ es difícil ya que las pacientes permanecen libres de enfermedad durante largos períodos de tiempo. Además, existe evidencia que indica que puede haber diferencias moleculares significativas entre las muestras tumorales de la biopsia y la cirugía, conocido como un efecto artefactual, probablemente en relación con la manipulación/estrés que sufren las muestras y que no al efecto directo de la HT. Por ello, los ensayos clínicos pre-quirúrgicos o “window off opportunity” o “de ventana”, es decir aquellos que evalúan un fármaco durante un corto periodo de tiempo (generalmente durante 2-4 semanas) antes de realizar el tratamiento estándar, son clave para investigar y entender el efecto que el propio tratamiento ejerce sobre el tumor y microambiente tumoral ya que tanto las características basales como los cambios que se producen por el tratamiento, se pueden correlacionar con la respuesta tumoral. Un ejemplo de ello, son los cambios en proliferación celular tales como el Ki67. En esta tesis doctoral, utilizamos muestras biológicas del ensayo clínico fase III POETIC, el estudio “window of opportunity” más grande del mundo que aleatorizó a casi 4500 pacientes a recibir inhibidores de la aromatasa (IA) de forma pre-operatoria por dos semanas durante el tiempo de espera hasta la cirugía (rama de tratamiento) o bien a no tratamiento (rama control). Utilizamos datos de expresión génica tanto de pacientes con tumores RE+/HER2- como con RE+/HER2+ incluidos también en el estudio POETIC. Asimismo, analizamos los cambios moleculares que se produjeron en una cohorte independiente de pacientes con CM precoz RE+/HER2- del Hospital Royal Marsden que recibieron HT neoadyuvante durante más de 1 mes (hasta 2 años) para compararlos con los resultados del estudio POETIC, tras un período corto de tratamiento con HT.

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