Characterizing Canine Glioma as a Naturally Occurring Model for Immune Evasion in Human Glioma
Els gliomes humans exploten vies inhibitòries del sistema inmune per suprimir la inmunitat antitumoral. Es urgent caracteritzar la contribució del sistema inmune a la biologia dels gliomes per poder desenvolupar noves teràpies que millorin els resultats del tractament actual a medicina humana. Calen...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2022 |
| País: | España |
| Institución: | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de Documents de la UAB |
| Idioma: | inglés |
| OAI Identifier: | oai:ddd.uab.cat:266159 |
| Acceso en línea: | https://ddd.uab.cat/record/266159 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Glioma Gos Perro Dog Model Modelo Ciències de la Salut |
| Sumario: | Els gliomes humans exploten vies inhibitòries del sistema inmune per suprimir la inmunitat antitumoral. Es urgent caracteritzar la contribució del sistema inmune a la biologia dels gliomes per poder desenvolupar noves teràpies que millorin els resultats del tractament actual a medicina humana. Calen models animals que recapitulin els gliomes humans amb fidelitat. Els models amb ratolins han fracasat a l'hora de predir quins tractaments eficaços en estudis preclínics són efectius a la clínica. El gos s'està postulant com un model prometedor pels gliomes humans degut al tamany i l'estructura del seu encèfal, l'alta incidència de gliomes espontanis, i la coexistència amb un sistema inmune actiu. Per validar el glioma caní com a model del glioma humà però, cal resoldre moltes incògnites de la seva biologia natural, així com del seu inmunofenotip. La unió entre la proteïna de mort cel·lular programada 1 (PD-1) i el seu lligand (PD-L1) promou l'esgotament i apoptosi de les cèl·lules-T activades. Les cèl·lules tumorals (TCs) evadeixen l'atac inmune del seu hoste expressant PD-L1 i induint l'expressió de PD-1 als linfòcits que infiltren el tumor (TILs). L'acumulació intratumoral de cèl·lules-T reguladores (Tregs) també resulta en la disminució de la resposta antitumoral. Aquests mecanismes d'expressió de PD-1-PD-L1 i acumulació de Tregs son clau per l'evasió del sistema inmune en gliomes humans. Aquí, analitzem les característiques epidemiològiques, clíniques, diagnòstiques, i la supervivència de 91 gossos amb glioma i evaluem les associacions amb el tipus i grau histològic dels tumors. A més, evaluem l'expressió inmunohistoquímica de Tregs i el punt de control del sistema inmune PD-PD-L1 en 43 i 21 gliomes canins, respectivament. Tot i les diferències entre espècies en la distribució dels subtipus de tumor (els gliomes astrocítics son més freqüents en persones i els oligodendrogliomes en gossos), hem trobat varies similituds clau entre gossos i humans com la localització del tumor al còrtex cerebral, una edat mitja-avançada al diagnòstic, predilecció pels mascles, i crisis convulsives com a signe detonant del diagnòstic. Encara que no hem trobar associacions entre cap troballa clinicopatològica o la supervivència i el tipus o grau de glioma, les teràpies més definitives varen proporcionar una supervivència mitja superior al tractament paliatiu. En resonància magnètica, els oligodendrogliomes estaven associats a marges ben definits i hipointensitat en T1 en comparació amb els astrocitomes i els gliomes indefinits, i més freqüentment en contacte amb els ventricles que els astrocitomes. L'extensió del tumor a estructures de l'encèfal adjacents estava associada amb glioma d'alt grau. Les crisis convulsives de nova presentació es van associar amb un pronòstic més favorable. L'observació en resonància de marges tumorals irregulars o indefinits, senyal heterogènea del tumor en T2 i metàstasis es varen associar amb una supervivència més curta. L'estudi inmunohistoquímic de l'expresió de Tregs en els nostres gliomes canins va revelar l'infiltració per aquestes cèl·lules en tots els tipus i graus de tumor. L'acumulació de Tregs FOXP3+ va ser més pronunciada en tumors astrocítics que oligodendrogliomes. Vam demostrar l'expresió inmunohistoquímica de PD-1 y PD-L1 en gliomes canins. També vam observar diferents graus d'expresió de PD-L1 en tots els nostres gliomes i els astrocitomes es van associar amb una expressió major que els oligodendrogliomes. L'avaluació inmunohistoquímica de l'infiltrat de TILs va incloure l'avaluació dels subconjunts de TILs CD3+ y CD20+, corresponents a linfòcits-T i -B respectivament. Els TILs CD3+ estaven presents en major número que els CD20+. Els resultats d'aquesta tesi incrementen la informació sobre diagnòstic, resposta al tractament i pronòstic en gliomes canins, essencial per l'avaluació de teràpies. La caracterització de l'acumulació intratumoral de Tregs y l'expressió de PD-L1, demostra que el glioma caní comparteix aquests mecanismes d'evasió del sistema inmune amb el glioma humà. |
|---|