Novel Cu(II) complexes bearing N,O-donor heteroaromatic ligands as potential anticancer drugs
Durant els darrers 30 anys, Ru, Ir, Pd, Fe o Cu han emergit com a alternatives prometedores en substitució als fàrmacs que contenien platí, que presentaven importants efectes secundaris. Especialment a la darrera dècada, els complexos de coure han despertat interès com a agents terapèutics. El coure...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2020 |
| País: | España |
| Institución: | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de Documents de la UAB |
| Idioma: | inglés |
| OAI Identifier: | oai:ddd.uab.cat:238495 |
| Acceso en línea: | https://ddd.uab.cat/record/238495 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Coure Reacció d'oxidació-reducció Càncer |
| Sumario: | Durant els darrers 30 anys, Ru, Ir, Pd, Fe o Cu han emergit com a alternatives prometedores en substitució als fàrmacs que contenien platí, que presentaven importants efectes secundaris. Especialment a la darrera dècada, els complexos de coure han despertat interès com a agents terapèutics. El coure és un metall essencial, present en moltes de les proteïnes del nostre cos, jugant un paper crucial en els processos bioquímics que es porten a terme. Concretament, dos aspectes han fet del coure un metall d'interès de cara a la teràpia contra el càncer: el fet de ser un metall endogen -fet que hauria de comportar menys efectes secundaris que un d'exogen com el platí- i el seu parell redox Cu(II)/Cu(I) -que s'ha descrit capaç de generar espècies reactives d'oxigen (EROs). Aquestes EROs poden danyar l'ADN i causar la mort cel·lular. A més, el fet que les cèl·lules canceroses tinguin un nivell d'EROs superior a les cèl·lules sanes apareix com una possibilitat per tal d'aconseguir una teràpia més selectiva.La primera part de la tesi es basa en la síntesi, caracterització i l'estudi de l'activitat biològica d'un complex de Cu(II) dinuclear que conté un lligand N,O-donador (L), especialment dissenyat per a promoure una ràpida conversió Cu(II)/Cu(I). Els assajos biològics en cultius cel·lulars mostren una alta producció d'EROs en línies cel·lulars HeLa, i que el complex té més toxicitat en cèl·lules canceroses que en sanes. En aquesta primera part, les interaccions amb ADN i proteïnes també s'han avaluat. A partir d'aquest punt de partida, el lligand L s'ha funcionalitzat amb grups halogenats per tal de modular el potencial redox del parell Cu(II)/Cu(I). La presència de grups electroatraients pretén facilitar la reducció del Cu(II) a Cu(I). De totes maneres, els complexos corresponents mostren certs problemes de solubilitat. En aquest sentit, la segona part de la tesi es centra en la derivatització del lligand L per tal de millorar la seva solubilitat i biodisponibilitat. Per això, s'aborden dues estratègies principals. La primera es basa a derivatitzar el lligand amb grups sulfonat i arginina, mantenint el mateix entorn de coordinació al voltant del coure. La segona estratègia es centra essencialment en millorar la internalització cel·lular, per tal d'incrementar la toxicitat del corresponent complex, amb la funcionalització del lligand amb pèptids rics en arginina, d'alta capacitat penetrant. Finalment, la darrera part d'aquest treball obre la porta a l'ús d'una plataforma dendrítica multimodal com a futur sistema de transport de fàrmacs. S'ha estudiat la seva capacitat de coordinació de coure i la seva potencialitat com a plataforma d'administració de fàrmacs. A partir d'aquí, també s'ha aconseguit ancorar la plataforma al lligand L, i procedir a la seva complexació com a prova de concepte d'aquest sistema de cara a futures teràpies dirigides. |
|---|