A hotspot for posttranslational modifications on the androgen receptor dimer interface drives pathology and anti-androgen resistance

Programa de Doctorat en Biotecnologia

Detalles Bibliográficos
Autor: Alegre Martí, Andrea
Tipo de recurso: tesis doctoral
Estado:Versión publicada
Fecha de publicación:2023
País:España
Institución:CBUC, CESCA
Repositorio:TDR. Tesis Doctorales en Red
OAI Identifier:oai:www.tdx.cat:10803/689494
Acceso en línea:http://hdl.handle.net/10803/689494
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:Receptors nuclears (Bioquímica)
Receptores nucleares (Bioquímica)
Nuclear receptors (Biochemistry)
Mutació (Biologia)
Mutación (Biología)
Mutation (Biology)
Andrògens
Andrógenos
Androgens
Glucocorticoides
Glucocorticoids
Càncer de pròstata
Cáncer de próstata
Prostate cancer
Ciències de la Salut
577
id ES_e63d102eec36420256dbc97ebcff93af
oai_identifier_str oai:www.tdx.cat:10803/689494
network_acronym_str ES
network_name_str España
repository_id_str
dc.title.none.fl_str_mv A hotspot for posttranslational modifications on the androgen receptor dimer interface drives pathology and anti-androgen resistance
title A hotspot for posttranslational modifications on the androgen receptor dimer interface drives pathology and anti-androgen resistance
spellingShingle A hotspot for posttranslational modifications on the androgen receptor dimer interface drives pathology and anti-androgen resistance
Alegre Martí, Andrea
Receptors nuclears (Bioquímica)
Receptores nucleares (Bioquímica)
Nuclear receptors (Biochemistry)
Mutació (Biologia)
Mutación (Biología)
Mutation (Biology)
Andrògens
Andrógenos
Androgens
Glucocorticoides
Glucocorticoids
Càncer de pròstata
Cáncer de próstata
Prostate cancer
Ciències de la Salut
577
title_short A hotspot for posttranslational modifications on the androgen receptor dimer interface drives pathology and anti-androgen resistance
title_full A hotspot for posttranslational modifications on the androgen receptor dimer interface drives pathology and anti-androgen resistance
title_fullStr A hotspot for posttranslational modifications on the androgen receptor dimer interface drives pathology and anti-androgen resistance
title_full_unstemmed A hotspot for posttranslational modifications on the androgen receptor dimer interface drives pathology and anti-androgen resistance
title_sort A hotspot for posttranslational modifications on the androgen receptor dimer interface drives pathology and anti-androgen resistance
dc.creator.none.fl_str_mv Alegre Martí, Andrea
author Alegre Martí, Andrea
author_facet Alegre Martí, Andrea
author_role author
dc.contributor.none.fl_str_mv Estébanez Perpiñá, Eva
Fuentes Prior, Pablo
Estébanez Perpiñá, Eva
Universitat de Barcelona. Facultat de Farmàcia i Ciències de l'Alimentació
dc.subject.none.fl_str_mv Receptors nuclears (Bioquímica)
Receptores nucleares (Bioquímica)
Nuclear receptors (Biochemistry)
Mutació (Biologia)
Mutación (Biología)
Mutation (Biology)
Andrògens
Andrógenos
Androgens
Glucocorticoides
Glucocorticoids
Càncer de pròstata
Cáncer de próstata
Prostate cancer
Ciències de la Salut
577
topic Receptors nuclears (Bioquímica)
Receptores nucleares (Bioquímica)
Nuclear receptors (Biochemistry)
Mutació (Biologia)
Mutación (Biología)
Mutation (Biology)
Andrògens
Andrógenos
Androgens
Glucocorticoides
Glucocorticoids
Càncer de pròstata
Cáncer de próstata
Prostate cancer
Ciències de la Salut
577
description Programa de Doctorat en Biotecnologia
publishDate 2023
dc.date.none.fl_str_mv 2023
2023
2023
dc.type.none.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
format doctoralThesis
status_str publishedVersion
dc.identifier.none.fl_str_mv http://hdl.handle.net/10803/689494
url http://hdl.handle.net/10803/689494
dc.language.none.fl_str_mv Inglés
language_invalid_str_mv Inglés
dc.rights.none.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/openAccess
eu_rights_str_mv openAccess
dc.format.none.fl_str_mv 339 p.
application/pdf
dc.publisher.none.fl_str_mv Universitat de Barcelona
publisher.none.fl_str_mv Universitat de Barcelona
dc.source.none.fl_str_mv TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
reponame:TDR. Tesis Doctorales en Red
instname:CBUC, CESCA
instname_str CBUC, CESCA
reponame_str TDR. Tesis Doctorales en Red
collection TDR. Tesis Doctorales en Red
repository.name.fl_str_mv
repository.mail.fl_str_mv
_version_ 1869422749275914240
spelling A hotspot for posttranslational modifications on the androgen receptor dimer interface drives pathology and anti-androgen resistanceAlegre Martí, AndreaReceptors nuclears (Bioquímica)Receptores nucleares (Bioquímica)Nuclear receptors (Biochemistry)Mutació (Biologia)Mutación (Biología)Mutation (Biology)AndrògensAndrógenosAndrogensGlucocorticoidesGlucocorticoidsCàncer de pròstataCáncer de próstataProstate cancerCiències de la Salut577Programa de Doctorat en Biotecnologia[eng] Nuclear receptors (NRs) are a superfamily of ligand-activated transcription factors that function as biological sensors to regulate gene expression in a timeand tissue-specific and manner. The coordinated actions of NRs affect the proliferation, differentiation, and apoptosis of different cell types. This thesis unravels new structural and functional information regarding the implications for human pathophysiology of two evolutionary highly related members of this superfamily that are regulated by steroid hormones, the androgen (AR) and glucocorticoid (GR) receptors. The AR directs male development, phenotype maintenance and adult physiology and reproduction. AR mutations associated with prostate cancer and androgen insensitivity syndromes may profoundly influence its structure, protein interaction network, and binding to chromatin, resulting in altered transcription signatures and drug responses. Current structural information fails to explain the effect of pathological mutations on AR structured function relationship. In this thesis dissertation, we have thoroughly studied the effects of five selected mutations that span the complete dimer interface of AR ligand binding domain (AR-LBD) using X-ray crystallography in combination with in vitro, in silico, and cell-based assays. These variants alter AR-dependent transcription and responses to antiandrogens by inducing a previously undescribed allosteric switch in the AR-LBD that increases exposure of a major methylation target, Arg761. We also corroborate the relevance of residues Arg761 and Tyr764 for AR dimerization and function. Together, our results reveal allosteric coupling of AR dimerization and posttranslational modifications as a disease mechanism with relevant implications for precision medicine. The GR is a ubiquitously expressed protein that controls metabolic and homeostatic processes essential for life. Although numerous crystal structures of the GR ligand-binding domain (GR-LBD) have been previously reported, the functional, (patho)-physiologically relevant oligomeric state of the full-length receptor (FL-GR) remains disputed. We have recently presented a catalogue of 20 different dimeric arrangements of the GR-LBD, including both transcriptionally active and self-repressed, antagonistic bound GR-LBD homodimers, with important implications for FL-GR multimerization in living cells. In this thesis, we go further and present evidence of the heterodimerization of AR and GR, a complex that has been hypothesized to have important implications in the pathophysiology of castration-resistant prostate cancer.[cat] Els receptors nuclears (NR) són una superfamília de factors de transcripció activats per lligands que funcionen com a sensors biològics per regular l'expressió gènica de manera específica en temps i teixit. Les accions coordinades dels NR afecten la proliferació, diferenciació i apoptosi de diferents tipus cel·lulars. Aquesta tesi aporta nova informació estructural i funcional sobre les implicacions en la fisiopatologia humana de dos receptors d'aquesta superfamília, estretament relacionats evolutivament, que estan regulats per hormones esteroides, els andrògens (AR) i els de glucocorticoides (GR). L'AR dirigeix el desenvolupament i manteniment del fenotip masculí, així com la fisiologia i la reproducció en l'adultesa. Les mutacions a l'AR associades al càncer de pròstata i a la síndrome d'insensibilitat als andrògens poden afectar la seva estructura, xarxa d'interacció de proteïnes i unió a la cromatina, resultant en l'alteració del patró de transcripció de l'AR i de la resposta cel·lular a fàrmacs. La informació estructural actual no explica l'efecte de les mutacions patològiques en l'estructura-funció de l'AR. En aquesta tesi, hem estudiat a fons els efectes de cinc mutacions de la interfície de dimerització del domini d'unió a lligand de l'AR (AR-LBD) utilitzant cristal·lografia de raigs X en combinació amb assajos in vitro, in silico i en cèl·lules. Aquestes variants alteren la transcripció dependent d'AR i la resposta als anti-andrògens mitjançant un canvi al·lostèric prèviament desconegut en l'AR-LBD que augmenta l'exposició d'un important lloc de metilació, la Arg761. També corroborem la rellevància dels residus Arg761 i Tyr764 per a la dimerització i funció de l'AR. En conjunt, els nostres resultats mostren la comunicació al·lostèrica entre dimerització i modificació posttraduccional de l'AR com a mecanisme patogènic amb implicacions rellevants pels fàrmacs de precisió. El GR és una proteïna expressada de manera ubiqua que controla processos metabòlics i homeostàtics essencials per la vida. Tot i que s'han reportat nombroses estructures cristal·logràfiques del GR-LBD, l'estat oligomèric funcional i fisiològicament rellevant del receptor complert (FL-GR) segueix sent objecte de disputa. Recentment hem presentat un catàleg de 20 disposicions dimèriques diferents del GR-LBD, incloent tant aquelles transcripcionalment actives com auto-reprimides, amb implicacions importants per la oligomerització de FL-GR en cèl·lules vives. En aquesta tesi, anem més enllà i presentem evidència de la heterodimerització de l'AR i el GR, un complex que es proposa que té importants efectes en la fisiopatologia del càncer de pròstata resistent a la castració.Universitat de BarcelonaEstébanez Perpiñá, EvaFuentes Prior, PabloEstébanez Perpiñá, EvaUniversitat de Barcelona. Facultat de Farmàcia i Ciències de l'Alimentació202320232023info:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/publishedVersion339 p.application/pdfhttp://hdl.handle.net/10803/689494TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)reponame:TDR. Tesis Doctorales en Redinstname:CBUC, CESCAInglésADVERTIMENT. Tots els drets reservats. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.info:eu-repo/semantics/openAccessoai:www.tdx.cat:10803/6894942026-06-14T12:46:07Z
score 15,300719

Similares en LA Referencia