Podoplanina es un componente de vesículas extracelulares que reprograma el contenido proteico de exosomas y modula la formación de vasos linfáticos

Tesis doctoral inédita, leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de lectura: 21 de abril de 2016

Detalles Bibliográficos
Autor: Carrasco Ramírez, Patricia
Tipo de recurso: tesis doctoral
Fecha de publicación:2016
País:España
Institución:Universidad Autónoma de Madrid
Repositorio:Biblos-e Archivo. Repositorio Institucional de la UAM
Idioma:español
OAI Identifier:oai:repositorio.uam.es:10486/672855
Acceso en línea:http://hdl.handle.net/10486/672855
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:Glicoproteínas - Inmunología - Tesis doctorales
Medicina
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spelling Podoplanina es un componente de vesículas extracelulares que reprograma el contenido proteico de exosomas y modula la formación de vasos linfáticosCarrasco Ramírez, PatriciaGlicoproteínas - Inmunología - Tesis doctoralesMedicinaTesis doctoral inédita, leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de lectura: 21 de abril de 2016Podoplanina (PDPN) es una glicoproteína transmembrana tipo mucina que juega un papel crucial en el desarrollo embrionario y la respuesta inmune. PDPN promueve la migración, invasión y metástasis tumoral. En este trabajo, hemos identificado que PDPN es secretada al medio extracelular asociada a los dos tipos principales de vesículas extracelulares (EVs): microvesículas (MVs) y exosomas (EXOs). Un análisis por RT-PCR indica que, además de la proteína, los EXOs incorporan el mRNA de PDPN. Por otro lado, resultados de esta Tesis sugieren que EXOs que contienen PDPN son liberados in vivo por tumores inducidos por células de carcinoma en ratones atímicos. PDPN induce en células MDCK una transición epitelio-mesénquima (EMT), asociada con la pérdida de cadherina E (y marcadores epiteliales) y la inducción de cadherina N (y marcadores mesenquimáticos). Hemos realizado un estudio de proteómica diferencial, tanto en células MDCK-PDPN y MDCK-CMV (control), como en EXOs purificados del medio condicionado de estas líneas celulares. El análisis proteómico en células muestra que la inducción de una EMT por PDPN en MDCK está asociada con un aumento de la expresión de proteínas pro-oncogénicas y una disminución de la expresión de proteínas supresoras tumorales, lo que explica la relación directa de PDPN con la tumorogenicidad, ejemplificada por la drástica reducción de la capacidad tumorogénica de células de carcinoma oral HN5 en las que la expresión de PDPN fue silenciada mediante interferencia con shRNA. El análisis proteómico en EXOs reveló que EXOs-PDPN derivados de MDCK-PDPN estaban enriquecidos en proteínas implicadas en la adhesión celular y la remodelación del citoesqueleto, la transducción de señales y, de forma llamativa, el tráfico intracelular y la biogénesis de EVs. Nuestros datos sugieren que PDPN estimula la producción tanto de EXOs como MVs. Finalmente, estudios preliminares encaminados a determinar la relevancia biológica de EXOs que contienen PDPN sugieren que, tanto EXOs-PDPN como EXOs- CMV control estimulan la angiogénesis in vitro, mientras que sólo los EXOs-PDPN fueron capaces de estimular la linfangiogénesis. Por otro lado, heridas realizadas en ratones atímicos tratados con EXOs-PDPN tendieron a cicatrizar más rápidamente que las tratadas con EXOs-CMV.Podoplanin (PDPN) is a transmembrane glycoprotein that plays crucial roles in embryonic development and the immune response. PDPN promotes tumor cell migration, invasion, and metastasis. In this work, we identified that PDPN is secreted into the extracellular medium associated with the two main types of extracellular vesicles (EVs): microvesicles (MVs) and exosomes (EXOs). Besides the protein, the PDPN mRNA is also incorporated into EXOs, as shown by RT-PCR. On the other hand, our results indicate that PDPN-containing EXOs are secreted In vivo by tumours induced by carcinoma cells in athymic nude mice. PDPN induces an EMT in MDCK cells associated with loss of E-cadherin (and other epithelial markers) and induction of N-cadherin (and mesenchymal markers). We have performed a differential proteomic analysis in whole MDCK-PDPN and MDCK-CMV (control) cells and derived EXOs. The cellular proteomic analysis shows that PDPNinduced EMT is associated with upregulation of pro-oncogenic proteins and diminished expression of tumor suppressors. These results explain the direct relationship between PDPN and tumorigenicity, exemplified by the drastic reduction of the tumorigenic potential of human HN5 squamous carcinoma cells after PDPN knockdown by shRNA interference. Proteomic analysis of EXOs revealed that PDPN-containing EXOs are enriched in protein cargos involved in cell adhesion and cytoskeletal remodeling, signal transduction and, importantly, intracellular trafficking and EV biogenesis. Accordingly, we present experimental evidence suggesting that PDPN stimulates the production of both EXOs and MVs. Finally, preliminary studies aimed to establish the biological relevance of PDPNcontaining EXOs suggest that EXOs-PDPN and control EXOs-CMV both stimulate in vitro angiogenesis, but only EXOs-PDPN were able to stimulate lymphangiogenesis. Furthermore, full-thickness wounds performed in athymic nude mice treated with EXOs- PDPN tend to heal faster than those treated with EXOs-CMV.Quintanilla Avila, MiguelDepartamento de BioquímicaFacultad de MedicinaInstituto de Investigaciones Biomédicas "Alberto Sols" (IIBM)20162016-04-21doctoral thesishttp://purl.org/coar/resource_type/c_db06NAhttp://purl.org/coar/version/c_be7fb7dd8ff6fe43info:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10486/672855reponame:Biblos-e Archivo. Repositorio Institucional de la UAMinstname:Universidad Autónoma de MadridEspañolspaopen accesshttp://purl.org/coar/access_right/c_abf2info:eu-repo/semantics/openAccessoai:repositorio.uam.es:10486/6728552026-06-23T12:46:27Z
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