Engineering of graphene oxide-based hybrids as platforms for glioblastoma therapy

El glioblastoma (GBM) continua sent un dels càncers més letals a causa de les seves altes taxes de recurrència després de la resecció quirúrgica, la radioteràpia i la quimioteràpia sistèmica. L'òxid de grafè (GO) de grau mèdic, gràcies a la seva gran superfície disponible per a la càrrega de mo...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor: Despotopoulou, Despoina
Tipo de recurso: tesis doctoral
Fecha de publicación:2025
País:España
Institución:Universitat Autònoma de Barcelona
Repositorio:Dipòsit Digital de Documents de la UAB
Idioma:inglés
OAI Identifier:oai:ddd.uab.cat:319719
Acceso en línea:https://ddd.uab.cat/record/319719
Access Level:acceso embargado
Palabra clave:Òxid de grafè
Graphene oxide
Óxido de grafeno
Glioblastoma
Immunoteràpia
Immunotherapy
Immunoterapia
Ciències Experimentals
id ES_e05e6c4dc2dc75feb23a2bca53110a7e
oai_identifier_str oai:ddd.uab.cat:319719
network_acronym_str ES
network_name_str España
repository_id_str
dc.title.none.fl_str_mv Engineering of graphene oxide-based hybrids as platforms for glioblastoma therapy
title Engineering of graphene oxide-based hybrids as platforms for glioblastoma therapy
spellingShingle Engineering of graphene oxide-based hybrids as platforms for glioblastoma therapy
Despotopoulou, Despoina
Òxid de grafè
Graphene oxide
Óxido de grafeno
Glioblastoma
Immunoteràpia
Immunotherapy
Immunoterapia
Ciències Experimentals
title_short Engineering of graphene oxide-based hybrids as platforms for glioblastoma therapy
title_full Engineering of graphene oxide-based hybrids as platforms for glioblastoma therapy
title_fullStr Engineering of graphene oxide-based hybrids as platforms for glioblastoma therapy
title_full_unstemmed Engineering of graphene oxide-based hybrids as platforms for glioblastoma therapy
title_sort Engineering of graphene oxide-based hybrids as platforms for glioblastoma therapy
dc.creator.none.fl_str_mv Despotopoulou, Despoina
author Despotopoulou, Despoina
author_facet Despotopoulou, Despoina
author_role author
dc.contributor.none.fl_str_mv Lozano Valdés, Neus
Kostarelos, Kostas
Rodríguez-Viejo, Javier
dc.subject.none.fl_str_mv Òxid de grafè
Graphene oxide
Óxido de grafeno
Glioblastoma
Immunoteràpia
Immunotherapy
Immunoterapia
Ciències Experimentals
topic Òxid de grafè
Graphene oxide
Óxido de grafeno
Glioblastoma
Immunoteràpia
Immunotherapy
Immunoterapia
Ciències Experimentals
description El glioblastoma (GBM) continua sent un dels càncers més letals a causa de les seves altes taxes de recurrència després de la resecció quirúrgica, la radioteràpia i la quimioteràpia sistèmica. L'òxid de grafè (GO) de grau mèdic, gràcies a la seva gran superfície disponible per a la càrrega de molècules bioactives, la seva elevada dispersabilitat en fluids biològics i la seva biocompatibilitat, es presenta com una plataforma portadora prometedora per a l'ús mèdic. Aquesta tesi explora noves plataformes bidimensionals a escala nanomètrica, utilitzant diferents enfocaments que podrien millorar la immunomodulació localitzada i els tractaments d'immunoteràpia. Inicialment, es van desenvolupar plataformes de GO en forma de nanolàmines planes i primes, complexades amb petites molècules immunomoduladores. Les nanolàmines de GO es van complexar no covalentment amb resiquimod (R848), un agonista de TLR7/8 sintètic i aprovat clínicament (tot i que no per a aplicacions oncològiques), obtenint nanoconstruccions planes i estables per a l'administració intratumoral. La caracterització fisicoquímica va confirmar la complexació amb èxit, mentre que els estudis biològics en un model murí GL261 van avaluar la immunomodulació mitjançant la reprogramació de macròfags. La molècula R848 va conservar la seva bioactivitat després de complexar-se amb les nanolàmines de GO, reprogramant eficaçment macròfags de tipus M2 a tipus M1 i inhibint el creixement tumoral a través de la modulació del microambient tumoral. A partir d'aquests resultats, es va dissenyar una plataforma de nanovacuna contra el càncer incorporant lisat cel·lular de GBM (GL261) sobre nanolàmines de GO i GO:R848, seguida d'un exhaustiu anàlisi fisicoquímic i col·loidal. La plataforma desenvolupada va complexar amb èxit antígens derivats de GBM i R848, mostrant una estabilitat fisicoquímica i col·loidal robusta, una interacció proteica selectiva i un potencial prometedor per a l'activació immune, pendent de seva validació in vivo. Seguidament, es descriu l'enginyeria de tecnologies localitzades amb l'objectiu d'eliminar les cèl·lules tumorals residuals després de la resecció. Es van explorar gels de fibrina aprovats per la FDA (per a ús en cicatrització de ferides) mitjançant dues estratègies: a) com a segelladors de les plataformes de nanolàmines de GO, i b) com a matrius per a l'alliberament local d'aquestes plataformes a la zona marginal de la resecció. Es van caracteritzar les propietats mecàniques, morfològiques i fisicoquímiques dels gels. Es van dur a terme investigacions biològiques com a prova de concepte en un model murí post-resecció GL261. Els gels van resultar ser eficaços com a segelladors intracavitaris, retenint les nanolàmines de GO al lloc de la resecció i evitant la seva eliminació, oferint una plataforma prometedora per a la immunoteràpia local postquirúrgica. En canvi, quan es van utilitzar com a matrius d'alliberament, els gels no van aconseguir alliberar GO en el teixit circumdant, fet que els fa inadequats per a una alliberació controlada de les nanolàmines. Finalment, es van modificar les propietats superficials de les nanolàmines de GO mitjançant recobriments per millorar-ne la difusió i l'adherència al teixit, i es van provar en un model cerebral. Paral·lelament, es van explorar estratègies d'aplicació en esprai per millorar la deposició de GO dins la cavitat formada després de la resecció del GBM. El GO recobert en superfície va demostrar propietats adhesives i difusives efectives en models cerebrals, suggerint una estratègia viable per millorar la retenció de les nanolàmines de GO en la cavitat, especialment quan es combina amb l'administració en esprai, que va permetre una deposició uniforme i controlada del material. En resum, aquesta tesi ha explorat diferents enfocaments en el disseny i caracterització de plataformes de nanolàmines de GO amb l'objectiu de millorar el seu ús terapèutic en el GBM, potenciant la immunomodulació del teixit tant en massa com després de la resecció quirúrgica.
publishDate 2025
dc.date.none.fl_str_mv
2
2025
2025-01-01
2027
2027-09-04
dc.type.none.fl_str_mv Tesi doctoral
http://purl.org/coar/resource_type/c_db06
VoR
http://purl.org/coar/version/c_970fb48d4fbd8a85
dc.type.openaire.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
format doctoralThesis
dc.identifier.none.fl_str_mv https://ddd.uab.cat/record/319719
url https://ddd.uab.cat/record/319719
dc.language.none.fl_str_mv Inglés
eng
language_invalid_str_mv Inglés
language eng
dc.rights.none.fl_str_mv embargoed access
http://purl.org/coar/access_right/c_f1cf
https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0/
dc.rights.openaire.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/embargoedAccess
rights_invalid_str_mv embargoed access
http://purl.org/coar/access_right/c_f1cf
https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0/
eu_rights_str_mv embargoedAccess
dc.source.none.fl_str_mv reponame:Dipòsit Digital de Documents de la UAB
instname:Universitat Autònoma de Barcelona
instname_str Universitat Autònoma de Barcelona
reponame_str Dipòsit Digital de Documents de la UAB
collection Dipòsit Digital de Documents de la UAB
repository.name.fl_str_mv
repository.mail.fl_str_mv
_version_ 1869422196203454464
spelling Engineering of graphene oxide-based hybrids as platforms for glioblastoma therapyDespotopoulou, DespoinaÒxid de grafèGraphene oxideÓxido de grafenoGlioblastomaImmunoteràpiaImmunotherapyImmunoterapiaCiències ExperimentalsEl glioblastoma (GBM) continua sent un dels càncers més letals a causa de les seves altes taxes de recurrència després de la resecció quirúrgica, la radioteràpia i la quimioteràpia sistèmica. L'òxid de grafè (GO) de grau mèdic, gràcies a la seva gran superfície disponible per a la càrrega de molècules bioactives, la seva elevada dispersabilitat en fluids biològics i la seva biocompatibilitat, es presenta com una plataforma portadora prometedora per a l'ús mèdic. Aquesta tesi explora noves plataformes bidimensionals a escala nanomètrica, utilitzant diferents enfocaments que podrien millorar la immunomodulació localitzada i els tractaments d'immunoteràpia. Inicialment, es van desenvolupar plataformes de GO en forma de nanolàmines planes i primes, complexades amb petites molècules immunomoduladores. Les nanolàmines de GO es van complexar no covalentment amb resiquimod (R848), un agonista de TLR7/8 sintètic i aprovat clínicament (tot i que no per a aplicacions oncològiques), obtenint nanoconstruccions planes i estables per a l'administració intratumoral. La caracterització fisicoquímica va confirmar la complexació amb èxit, mentre que els estudis biològics en un model murí GL261 van avaluar la immunomodulació mitjançant la reprogramació de macròfags. La molècula R848 va conservar la seva bioactivitat després de complexar-se amb les nanolàmines de GO, reprogramant eficaçment macròfags de tipus M2 a tipus M1 i inhibint el creixement tumoral a través de la modulació del microambient tumoral. A partir d'aquests resultats, es va dissenyar una plataforma de nanovacuna contra el càncer incorporant lisat cel·lular de GBM (GL261) sobre nanolàmines de GO i GO:R848, seguida d'un exhaustiu anàlisi fisicoquímic i col·loidal. La plataforma desenvolupada va complexar amb èxit antígens derivats de GBM i R848, mostrant una estabilitat fisicoquímica i col·loidal robusta, una interacció proteica selectiva i un potencial prometedor per a l'activació immune, pendent de seva validació in vivo. Seguidament, es descriu l'enginyeria de tecnologies localitzades amb l'objectiu d'eliminar les cèl·lules tumorals residuals després de la resecció. Es van explorar gels de fibrina aprovats per la FDA (per a ús en cicatrització de ferides) mitjançant dues estratègies: a) com a segelladors de les plataformes de nanolàmines de GO, i b) com a matrius per a l'alliberament local d'aquestes plataformes a la zona marginal de la resecció. Es van caracteritzar les propietats mecàniques, morfològiques i fisicoquímiques dels gels. Es van dur a terme investigacions biològiques com a prova de concepte en un model murí post-resecció GL261. Els gels van resultar ser eficaços com a segelladors intracavitaris, retenint les nanolàmines de GO al lloc de la resecció i evitant la seva eliminació, oferint una plataforma prometedora per a la immunoteràpia local postquirúrgica. En canvi, quan es van utilitzar com a matrius d'alliberament, els gels no van aconseguir alliberar GO en el teixit circumdant, fet que els fa inadequats per a una alliberació controlada de les nanolàmines. Finalment, es van modificar les propietats superficials de les nanolàmines de GO mitjançant recobriments per millorar-ne la difusió i l'adherència al teixit, i es van provar en un model cerebral. Paral·lelament, es van explorar estratègies d'aplicació en esprai per millorar la deposició de GO dins la cavitat formada després de la resecció del GBM. El GO recobert en superfície va demostrar propietats adhesives i difusives efectives en models cerebrals, suggerint una estratègia viable per millorar la retenció de les nanolàmines de GO en la cavitat, especialment quan es combina amb l'administració en esprai, que va permetre una deposició uniforme i controlada del material. En resum, aquesta tesi ha explorat diferents enfocaments en el disseny i caracterització de plataformes de nanolàmines de GO amb l'objectiu de millorar el seu ús terapèutic en el GBM, potenciant la immunomodulació del teixit tant en massa com després de la resecció quirúrgica.El glioblastoma (GBM) sigue siendo uno de los cánceres más letales debido a sus altas tasas de recurrencia tras la resección quirúrgica, la radioterapia y la quimioterapia sistémica. El óxido de grafeno (GO) de grado médico, gracias a su gran superficie disponible para la carga de moléculas bioactivas, su alta dispersabilidad en fluidos biológicos y su biocompatibilidad, se presenta como una plataforma portadora prometedora para uso médico. Esta tesis explora novedosas plataformas bidimensionales a escala nanométrica, utilizando distintos enfoques que podrían potenciar la inmunomodulación localizada y los tratamientos de immunoterapia. La primera parte de la tesis se centra en el desarrollo de plataformas de GO en forma de nanoláminas planas y finas, complejadas con pequeñas moléculas inmunomoduladoras. Las nanoláminas de GO se complejaron de manera no covalente con resiquimod (R848), un agonista de TLR7/8 sintético y aprobado clínicamente (aunque no para aplicaciones oncológicas), obteniéndose nanoestructuras planas y estables para su administración intratumoral. La caracterización fisicoquímica confirmó la complejación exitosa, mientras que los estudios biológicos en un modelo murino GL261 evaluaron la inmunomodulación mediante la reprogramación de macrófagos. La molécula R848 conservó su bioactividad tras la complejación con las nanoláminas de GO, reprogramando eficazmente macrófagos de tipo M2 a tipo M1 e inhibiendo el crecimiento tumoral mediante la modulación del microambiente tumoral. A partir de estos resultados, se diseñó una plataforma de nanovacuna contra el cáncer incorporando lisado celular de GBM (GL261) sobre nanoláminas de GO y GO:R848, seguida de un exhaustivo análisis fisicoquímico y coloidal. La plataforma desarrollada logró complejar con éxito antígenos derivados de GBM y R848, mostrando una estabilidad fisicoquímica y coloidal robusta, una interacción selectiva con proteínas y un potencial prometedor para la activación inmune, pendiente de su validación in vivo. A continuación, se describe la ingeniería de tecnologías localizadas destinadas a eliminar las células tumorales remanentes tras la resección. Se exploraron los geles de fibrina aprobados por la FDA (para su uso en cicatrización de heridas) mediante dos estrategias: a) como selladores de las plataformas de nanoláminas de GO; y b) como matrices para la liberación local de estas plataformas en la zona marginal de la resección. Se caracterizaron las propiedades mecánicas, morfológicas y fisicoquímicas de los geles. Se llevaron a cabo investigaciones biológicas como prueba de concepto en un modelo murino de GL261 tras la resección. Los geles de fibrina demostraron ser eficaces como selladores intracavitarios, reteniendo las nanoláminas de GO en el lugar de la resección y evitando su eliminación, ofreciendo una plataforma prometedora para inmunoterapia local postquirúrgica. En cambio, cuando se usaron como matrices de liberación, los geles no lograron liberar GO en el tejido circundante, lo que los hace inadecuados para una liberación controlada de las nanoláminas. Finalmente, se modificaron las propiedades superficiales de las nanoláminas de GO mediante recubrimientos para mejorar su difusión y adhesión en tejidos, y se evaluaron en un modelo cerebral. En paralelo, se exploraron estrategias de aplicación en espray para mejorar la deposición de GO dentro de la cavidad formada tras la resección del GBM. El GO recubierto en superficie demostró propiedades adhesivas y difusivas eficaces en modelos cerebrales, lo que sugiere una estrategia viable para mejorar la retención de las nanoláminas de GO en la cavidad, especialmente cuando se combina con la administración en espray, que permitió una deposición uniforme y controlada del material. En resumen, esta tesis exploró distintos enfoques en el diseño y la caracterización de plataformas de nanoláminas de GO con el objetivo de mejorar su aplicación terapéutica en GBM, mediante la potenciación de la inmunomodulación en tejidos tanto en masa como tras la resección quirúrgica.Glioblastoma (GBM) remains one of the most lethal cancers due to its high recurrence rates after surgical resection, radiotherapy and systemic chemotherapy. Medical-grade graphene oxide (GO) with its large surface area available for bioactive molecule loading, high dispersibility in biological fluids, and biocompatibility serves as a promising carrier platform for medical use. This thesis explores novel 2D nanoscale platforms, using different approaches that could enhance localized immunomodulation and immunotherapy treatments. The first part of the thesis focuses on the development of GO flat-shaped, thin nanosheet platforms as complexes with immunomodulating small molecules. GO nanosheets were non-covalently complexed with resiquimod (R848), a synthetic and clinically approved (not for oncology applications) TLR7/8 agonist, yielding stable flat-shaped nanoconstructs for intratumoral administration. Physicochemical characterization confirmed successful complexation, while biological studies in a GL261 mouse model explored immunomodulation via macrophage reprogramming. The R848 molecule preserved its bioactivity after complexation with the GO nanosheets, effectively reprogrammed M2-like to M1-like macrophages, and inhibited tumor growth via modulation of the tumor microenvironment. Building on this, a cancer nanovaccine platform was then designed by incorporating GBM cell (GL261) lysate onto GO and GO:R848 nanosheets, followed by thorough physicochemical and colloidal analysis. The developed platform successfully loaded GBM-derived antigens and R848, displaying robust physicochemical and colloidal stability, selective protein interaction, and promising potential for immune activation, pending further in vivo validation. Next, the engineering of localized technologies aiming to eliminate remaining tumor cells post-resection is described. FDA-approved (for wound healing use) fibrin gels were explored in two strategies: a) as sealants of the GO nanosheet platforms; and b) as matrices for local delivery of the GO nanosheet platforms in the resection marginal zone. Gel systems were fully characterized in terms of mechanical, morphological and physicochemical properties. Proof-of-concept biological investigations in a GL261 post-resection mouse model were performed. Fibrin gels proved effective as intracavitary sealants, retaining GO nanosheets at the post-resection site and preventing washout, offering a promising platform for local post-surgical immunotherapy. In contrast, when used as delivery matrices, the gels failed to release GO into surrounding tissue, making them unsuitable for controlled nanosheet release. Finally, the GO nanosheet surface properties were engineered using coatings to enhance tissue diffusion and adhesion, and tested in a brain phantom model. Sprayable strategies were explored in parallel, to improve GO deposition within the GBM post-resection cavity. Surface-coated GO demonstrated effective adhesive and diffusive properties in brain phantoms, suggesting a viable strategy to enhance GO nanosheet retention in the post-resection cavity, especially when paired with spray delivery, which enabled a uniform and controlled material deposition. Overall, this thesis explored different approaches in the design and characterization of GO nanosheet platforms aimed at improving GBM therapeutic use by enhancing tissue immunomodulation in bulk and post-surgical resection.Lozano Valdés, NeusKostarelos, KostasRodríguez-Viejo, Javier 220252025-01-0120272027-09-04Tesi doctoralhttp://purl.org/coar/resource_type/c_db06VoRhttp://purl.org/coar/version/c_970fb48d4fbd8a85info:eu-repo/semantics/doctoralThesishttps://ddd.uab.cat/record/319719reponame:Dipòsit Digital de Documents de la UABinstname:Universitat Autònoma de BarcelonaInglésengembargoed accesshttp://purl.org/coar/access_right/c_f1cfAquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, sempre i quan aquestes es distribueixin sota la mateixa llicència que regula l'obra original i es reconegui l'autoria.https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0/info:eu-repo/semantics/embargoedAccessoai:ddd.uab.cat:3197192026-06-06T12:50:31Z
score 15.81155

Similares en LA Referencia