B-cell receptor-dependent antigen phagocytosis drives the germinal center response in vivo and in vitro

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de lectura: 16-06-2017

Detalles Bibliográficos
Autor: Martínez Riaño, Ana
Tipo de recurso: tesis doctoral
Fecha de publicación:2017
País:España
Institución:Universidad Autónoma de Madrid
Repositorio:Biblos-e Archivo. Repositorio Institucional de la UAM
Idioma:inglés
OAI Identifier:oai:repositorio.uam.es:10486/680490
Acceso en línea:http://hdl.handle.net/10486/680490
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Palabra clave:Linfocitos B - Tesis doctorales
Biología y Biomedicina / Biología
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spelling B-cell receptor-dependent antigen phagocytosis drives the germinal center response in vivo and in vitroMartínez Riaño, AnaLinfocitos B - Tesis doctoralesBiología y Biomedicina / BiologíaTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de lectura: 16-06-2017Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 16-12-2018B cells have two main roles in the adaptive immune response: the generation of antibodies that help neutralizing pathogens and the antigen presentation to T cells. It is believed that B cells mainly acquire antigens by BCR-driven endocytosis, and that phagocytosis of antigens is a process exclusive of professional phagocytic cells, such as macrophages, neutrophils and DCs. However, in this work we show that splenic Follicular naïve B cells are in fact able to phagocytose latex 1-3m size beads coated with anti-IgM by a BCR-driven mechanism mediated by two GTPases of the Ras superfamily: RRas2 and RhoG. We show that phagocytosed antigens are processed and presented to naïve CD4 T cells, inducing their activation. Rras2-/- and Rhog-/- B cells have less capacity to phagocytose antigen, and this effect is more prominent for bigger particles. In consequence, RRas2- and RhoG-deficient B cells induce less CD4 T-cell activation in vitro. We further show that a simple 2-cell culture can mimic an in vivo germinal center reaction. Naïve CD4 T cells stimulated by B cells presenting peptides derived from phagocytic antigens can differentiate into TFH cells. Those in vitro-derived TFH cells express CXCR5 and PD1 and secrete TFH cytokines (IL-4 and low levels of IL-21). In turn, cultured FO B cells with phagocytic abilities differentiate into germinal center B cells. The in vitro derived GC B cells produce class-switched antigen-specific antibodies of high affinity and can differentiate into plasma cells. Importantly, we show that the terminal differentiation depends on how B cells acquire antigen, since it is negligible when it is given in solution or in RhoG-deficient B cells. We further explore the in vivo role of B cell phagocytosis. The success of vaccines commonly rely on the generation of high-affinity class-switched antibodies able to neutralize pathogens. We show that in vivo B cell phagocytosis is important for germinal center generation and antibody production, not only upon immunization with latex beads, but also using a common vaccination adjuvants that generates large immuno-complexes. We propose that antigen phagocytosis by B cells is a mechanism for BCR affinity-discrimination in the GC. Only those B cells carrying high-affinity BCRs are able to phagocytose antigens and receive the TFH costimulus to survive.Las células B tienen dos funciones principales durante la respuesta inmune adaptativa: la producción de anticuerpos capaces de neutralizar patógenos y la activación de linfocitos T mediante la presentación de antígeno. Se cree que la adquisición de antígenos se produce mayoritariamente a través de procesos endocíticos mediados por el BCR, considerándose otros mecanismos alternativos como la fagocitosis exclusiva de células fagocíticas profesionales tales como macrófagos, neutrófilos y células dendríticas. A lo largo de este trabajo mostramos que las células B foliculares también son capaces de fagocitar antígenos a través del BCR en un proceso dependiente de dos GTPasas de las superfamilia Ras: RRas2 y RhoG. Los linfocitos B de ratones Rras2-/- y Rhog-/- son deficientes en dicho proceso fagocítico, siendo su efecto mayor cuanto más grande es la partícula a fagocitar. También mostramos que con un simple cultivo celular de linfocitos T y B naif podemos mimetizar una reacción de centro germinal. Células CD4 naif en cultivo se diferencian a TFH cuando son estimuladas por células B que presentan péptidos derivados de antígenos fagocitados. Estas TFH generadas in-vitro expresan CXCR5 y PD1 además de secretar citoquinas características de las TFH (IL-4 y IL-21). A su vez, estas células B foliculares cultivadas se diferencian a células B de centro germinal. Dichas células B de CG producen anticuerpos antígeno-específicos de alta afinidad con cambio de clase y se diferencian a células de plasma. Curiosamente, la diferenciación completa a centro germinal depende de cómo la célula B adquiere el antígeno, viéndose así inhibida tanto cuando se estimulan con antígeno soluble como cuando las células B son deficientes en RhoG. Asimismo, hemos estudiado la importancia in vivo de la fagocitosis por linfocitos B. Ésta no solamente es importante durante la inmunización con micro-esferas recubiertas de antígeno, sino también cuando se utiliza un adyuvante comúnmente utilizado en vacunas que produce la agregación del antígeno en grandes inmuno-complejos. Consecuentemente, proponemos que el proceso de adquisición de antígeno por fagocitosis puede ser utilizado durante la discriminación entre células B de diferente afinidad dentro del CG dado que solamente aquellas con suficiente afinidad por el antígeno serán capaces de fagocitarlo y así recibir el coestimulo de los linfocitos TFH.Alarcón Sánchez, BalbinoDepartamento de Biología MolecularFacultad de CienciasCentro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM)20172017-06-16doctoral thesishttp://purl.org/coar/resource_type/c_db06NAhttp://purl.org/coar/version/c_be7fb7dd8ff6fe43info:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10486/680490reponame:Biblos-e Archivo. Repositorio Institucional de la UAMinstname:Universidad Autónoma de MadridInglésengopen accesshttp://purl.org/coar/access_right/c_abf2info:eu-repo/semantics/openAccessoai:repositorio.uam.es:10486/6804902026-06-23T12:46:27Z
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