Evaluating Disulfiram-Temozolomide Combination Therapy in Glioblastoma
El glioblastoma (GB) és el tumor cerebral primari més agressiu en adults, caracteritzat per una progressió ràpida, una gran heterogeneïtat i un pronòstic desfavorable malgrat el tractament estàndard, que inclou resecció quirúrgica, radioteràpia i temozolomida (TMZ). Les cèl·lules mare de glioma (GSC...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2026 |
| País: | España |
| Institución: | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de Documents de la UAB |
| Idioma: | inglés |
| OAI Identifier: | oai:dnet:uabarcelona_::92a4d0ce9be67c20b0e65bda5ebfcdfe |
| Acceso en línea: | https://ddd.uab.cat/record/328705 |
| Access Level: | acceso embargado |
| Palabra clave: | Disulfiram Glioblastoma Cèl·lules mare tumorals Cancer stem cells Células madre tumorales Ciències de la Salut |
| Sumario: | El glioblastoma (GB) és el tumor cerebral primari més agressiu en adults, caracteritzat per una progressió ràpida, una gran heterogeneïtat i un pronòstic desfavorable malgrat el tractament estàndard, que inclou resecció quirúrgica, radioteràpia i temozolomida (TMZ). Les cèl·lules mare de glioma (GSCs), un tipus de cèl·lules mare canceroses (CSCs), contribueixen a la resistència terapèutica i a la recurrència tumoral, en part per la sobreexpressió de les aldehid deshidrogenases (ALDH), enzims implicats en la desintoxicació i supervivència cel·lular. El disulfuram (DSF), un fàrmac aprovat per la FDA per al tractament de l'alcoholisme, inhibeix ALDH i ha emergit com un possible agent antitumoral, especialment combinat amb coure (Cu), que n'incrementa la citotoxicitat i pot afavorir l'eliminació de GSCs. Aquesta tesi investiga si la reutilització de DSF, coadministrat amb Cu, combinat amb TMZ pot millorar l'eficàcia antitumoral en GB, centrant-se en la resistència associada a GSCs i en el paper de l'arquitectura tumoral i del règim de dosificació. Es van utilitzar línies cel·lulars U87 i GL261 cultivades en 2D i 3D, línies derivades de pacients (PDCLs) i un model ortotòpic murí GL261 immunocompetent tractat amb TMZ sota un esquema metronòmic (IMS). Es van avaluar la viabilitat cel·lular, l'apoptosi, el recreixement clonogènic i canvis en estemness, estrès oxidatiu i vies apoptòtiques. Els estudis in vitro van mostrar que l'eficàcia de TMZ depenia fortament de les característiques cel·lulars i de l'organització 3D. Els cultius U87-3D eren més resistents que els 2D, mentre que els GL261-3D s'assemblaven més al comportament de les PDCLs. En tots els sistemes, DSF va mostrar una citotoxicitat potent a baixes concentracions i va potenciar l'efecte de TMZ, augmentant la mort cel·lular i reduint poblacions SOX2+, juntament amb canvis en ALDH1A1 i marcadors redox. Els estudis in vivo van revelar que els tumors derivats de cultius 3D eren més agressius que els derivats de 2D, però responien millor al tractament IMS-TMZ, millorant la supervivència i reduint cèl·lules ALDH1A1+. La monoteràpia amb DSF en aquest context es va comportar de manera similar al control, amb pocs canvis moleculars. A més, la combinació DSF + IMS-TMZ no va millorar la supervivència ni va modificar marcadors de GSCs o apoptosi respecte TMZ sol, suggerint que sota IMS, DSF no aporta beneficis terapèutics in vivo. En conjunt, els resultats mostren que DSF pot sinergitzar amb TMZ in vitro i actuar sobre CSCs, però aquesta sinergia no es transfereix necessàriament in vivo. L'estudi destaca la importància de l'arquitectura tumoral, el microambient i el règim terapèutic, així com la necessitat d'integrar determinants moleculars en el disseny preclínic per maximitzar el potencial translacional de combinacions com DSF-TMZ. |
|---|