The contribution of the PDK1/Akt signaling pathway to Alzheimer disease analyzed by knock-in mutation

La Enfermedad de Alzheimer (EA) es la patología neurodegenerativa más común. El envejecimiento es el factor de riesgo no genético más relevante de la enfermedad, que va acompañado de cambios neurofisiológicos y anatómicos estereotípicos asociados a diferentes grados de deterioro cognitivo. La activi...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor: Yang, Shaobin
Tipo de recurso: tesis doctoral
Estado:Versión publicada
Fecha de publicación:2017
País:España
Institución:CBUC, CESCA
Repositorio:TDR. Tesis Doctorales en Red
OAI Identifier:oai:www.tdx.cat:10803/405965
Acceso en línea:http://hdl.handle.net/10803/405965
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:Senyalització cel·lular
Señalización celular
Cell signalling
Malaltia d'Alzheimer
Patologia de alzheimer
Alzheimer disease
Ratolí knock-in PDK1
Ratón knock-in PDK1
PDK1 knock.in mice
Ciències de la Salut
577
Descripción
Sumario:La Enfermedad de Alzheimer (EA) es la patología neurodegenerativa más común. El envejecimiento es el factor de riesgo no genético más relevante de la enfermedad, que va acompañado de cambios neurofisiológicos y anatómicos estereotípicos asociados a diferentes grados de deterioro cognitivo. La actividad de la quinasa PDK1 está incrementada en pacientes con EA; PDK1 induce la fosforilación y eliminación de la membrana plasmática de TACE, lo que influencia de forma significativa el curso de la enfermedad. La inhibición de PDK1 reduce los niveles de proteína beta amiloide (Aβ), recupera la actividad TACE y los niveles de proteína soluble APP, lo que se traduce en una mejora de los déficits de memoria en ratones modelo para EA. Lamentablemente, la inhibición de PDK1 provoca la muerte del animal tras 4 meses de tratamiento. PDK1 transmite las señales de la ruta de la PI3K en respuesta a factores de crecimiento y hormonas. PI3K produce el segundo mensajero PtdIns[3,4,5]P3. Akt, efector principal de esta vía, y PDK1 unen a este segundo mensajero a través de sus dominios PH, lo que posibilita la activación de Akt por fosforilación en la treonina 308 mediada por PDK1. Precisamente la activación de la vía PI3K/Akt por insulina/IGF1 está alterada en EA. La mutación de la lisina 465 a ácido glutámico inutiliza por completo el sitio de interacción de PDK1 con PtdIns[3,4,5]P3. Para analizar la importancia de esta interacción, se generaron ratones knock-in homocigotos PDK1K465E/K465E que expresan esta forma mutante de PDK1 K465E incapaz de interaccionar con PtdIns[3,4,5]P3. Los ratones mutantes son más pequeños que sus hermanos control de camada y no presentan fenotipos adversos. El ratón PDK1K465E/K465E es un modelo genuino en el que la activación de Akt está comprometida, pero no eliminada, y ha representado una útil herramienta genética para delimitar la contribución de Akt a las funciones de PDK1. Por el contrario, ratones que expresan una forma mutante de PDK1 incapaz de activar al resto de substratos de esta quinasa, pero con activación de Akt preservada, presentan fenotipos muy adversos. Teniendo esto en cuenta, se postula aquí que la inhibición de Akt podría ser protectora contra AD, mientras que la inhibición del resto de efectores de la vía sería responsable de la toxicidad resultante de la inhibición de PDK1. Se ha podido constatar que la fosforilación de Akt en la treonina 308, el sitio PDK1, está significativamente atenuada en el córtex y el hipocampo del ratón mutante PDK1K465E/K465E a lo largo de toda su vida. Como consecuencia, la localización en la membrana de TACE así como su actividad catalítica están potenciadas en el ratón mutante, lo que se traduce en un mayor procesamiento del TNFR1 que dota a las neuronas mutantes de una menor vulnerabilidad al TNFα. Además, en el ratón 3xTg-AD modelo de EA, la quinasa PERK y el factor de inicio de la traducción eIF2α, elementos centrales en el mecanismo de respuesta a proteína mal plegada, están sobreactivados. Por el contrario, en el ratón PDK1K465E/K465E, la activación de PERK y eIF2α asociada al envejecimiento está atenuada debido a la activación deficiente de Akt. Además, la activación de PERK/eIF2α causada por estrés reticular con tunicamicina o por proteína mal plegada como el Aβ está atenuada en las neuronas corticales del ratón PDK1K465E/K465E, lo que confiere a las células invulnerabilidad frente a estos insultos. Para concluir, este estudio demuestra como la inhibición parcial de Akt puede proteger a las neuronas frente a patología beta amiloide a través de una restricción de la respuesta a proteína mal plegada y una potenciación de la actividad TACE, y podría tener aplicabilidad singular en el tratamiento contra EA.

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