Neurodegeneration and inflammation: two crucial pathogenic events in diabetic retinopathy. New experimental insights and clinical perspectives
La neurodegeneració és un event precoç en la patogènia de la retinopatia diabètica (RD). De fet, recentment la American Diabetes Association ha definit la RD com una complicació neurovascular teixit-específica, emfatitzant així la importància de la unitat neurovascular en el desenvolupament de la RD...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2019 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/666822 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10803/666822 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Diabetis Diabetes Retinopatia diabètica Retinopatia diabética Diabeti retinopathy Neurodegeneració Neurodegeneración Neurodegeneration Ciències de la Salut 61 |
| Sumario: | La neurodegeneració és un event precoç en la patogènia de la retinopatia diabètica (RD). De fet, recentment la American Diabetes Association ha definit la RD com una complicació neurovascular teixit-específica, emfatitzant així la importància de la unitat neurovascular en el desenvolupament de la RD. La retina és un teixit que deriva del cervell i disposem d’evidència creixent que indica que els diabètics tipus 2 tenen un major risc de desenvolupar malalties neurodegeneratives com la malaltia d’Alzheimer. Així doncs, sembla raonable postular que els mediadors del procés de neurodegeneració que succeeix al cervell també es troben presents a la retina del pacient diabètic. L’objectiu general d’aquesta tesi doctoral és investigar la relació entre la neurodegeneració a la retina i al cervell i les seves potencials implicacions clíniques i terapèutiques. La primera part d’aquesta tesi doctoral es centra en un seguit d’estudis experimentals per tal d’identificar mediadors de la disfunció de la unitat neurovascular. Amb aquest objectiu, s’ha realitzat un estudi “d’hipòtesi lliure” comparant retines humanes de subjectes no diabètics i diabètics amb i sense activació glial (que és una de les principals característiques de la neurodegeneració). Un dels resultats obtinguts ha estat que diverses vies relacionades amb les malalties neurodegeneratives es troben diferencialment expressades en retines de pacients diabètics i especialment en aquells amb activació glial. Aquesta observació recolza el concepte de que existeix un substrat comú entre els processos neurodegeneratius que succeeixen al cervell i a la retina. A més a més, s’ha observat una disminució en la expressió de diverses proteïnes implicades en el transport axonal i del citoesquelet de l’axó a les retines de donants diabètics amb activació glial. Per altra banda, l’activació glial induïda per la diabetis s’associa a una disregulació del sistema del complement, així com a un increment de les proteïnes que governen el citoesquelet de l’endoteli. Aquests resultats s’han validat per mètodes ortogonals. Aquestes troballes contribueixen no només en la comprensió dels mecanismes implicats en l’increment de la permeabilitat vascular induït per la disfunció de la unitat neurovascular, sinó que podrien tenir potencials implicacions terapèutiques. La segona part d’aquesta tesi doctoral, es basa en una “hipòtesi dirigida” i té l’objectiu d’examinar el paper de l’endotelina-1 en la disfunció neurovascular que succeeix en la RD. Això es fonamenta en el fet de que per mitjà dels receptors ETA l’endotelina-1 indueix dany vascular, mentre que a través dels receptors ETB indueix neurodegeneració. En primer lloc, hem detectat un augment en l’expressió de l’endotelina-1 i els seus receptors (tant ETA i ETB) en les retines de donants diabètics en comparació amb donants no diabètics. En segon lloc, hem pogut demostrar que l’aplicació tòpica de bosentan (que bloqueja els receptors ETA i ETB) prevé la neurodegeneració de la retina induïda per la diabetis en el ratolí db/db. A més, entre els efectes del bosentan hi ha la inhibició de l’activació de les vies induïdes per la diabetis PKC-β, TNF-α i VEGF, fet que explica els beneficis a nivell vascular que ofereix aquest tractament. L’efecte beneficiós dual (neurotròpic i vasculotròpic), així com els resultats de l’estudi farmacocinètic, indiquen que el bosentan pot ésser un excel·lent candidat a explorar en futurs assajos clínics. La tercera part de la tesi és un estudi clínic adreçat a reforçar el concepte de que l’avaluació de la neurodegeneració de la retina podria ser una eina útil per identificar aquells pacients diabètics en risc de desenvolupar demència. En aquest sentit, en un estudi previ vam demostrar que la sensibilitat de la retina avaluada per microperimetria es relacionava amb la neurodegeneració a nivell cerebral i podria ésser un biomarcador útil per identificar aquells pacients diabètics tipus 2 en risc de desenvolupar malaltia d’Alzheimer. En aquest treball hem avaluat si l’estudi de la fixació de la mirada, que és un paràmetre que també pot ser avaluat per microperimetria, s’associa al deteriorament cognitiu. En aquest sentit, estudis previs indiquen que la capacitat per mantenir la mirada fixada en una localització es troba alterada en la malaltia d’Alzheimer. Els nostres resultats mostren que la fixació de la mirada és més inestable a mesura que avança l’estat de deteriorament cognitiu. A més a més, l’avaluació dels paràmetres relacionats amb la fixació millora de forma significativa la sensibilitat de la retina com a test diagnòstic per a diferenciar els pacients diabètics amb deteriorament cognitiu incipient dels normocognitius. Així doncs, la mesura de la sensibilitat de la retina en combinació amb els paràmetres relacionats amb la fixació utilitzant la microperimetria podria ser un mètode fiable per a detectar estadis prodròmics de la demència en la població de diabètics tipus 2. Esperem que aquestes troballes esdevinguin la prova de concepte per a la realització d’un estudi clínic de llarga escala. Aquest treball, contribueix al coneixement dels mediadors de la disfunció neurovascular en etapes inicials de la RD i amplia el coneixement del vincle existent entre la neurodegeneració que succeeix al cervell i a la retina en la població afecta de diabetis mellitus tipus 2. A més a més, les nostres troballes suggereixen futurs candidats com a potencials dianes terapèutiques per al tractament de la RD. |
|---|