Chromatin remodeling in neuroblastoma: BAF complex links epigenetics to metastasis
La programació epigenètica de les cèl·lules durant el desenvolupament embrionari és essencial per a la determinació i manteniment dels diferents llinatges cel·lulars i la homeòstasi tissular. Els tumors embrionaris s’originen a partir d’alteracions moleculars durant etapes del desenvolupament que re...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2022 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/675133 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10803/675133 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Epigenètica Epigenética Epigenetics Càncer Cáncer Cancer Neuroblastoma Ciències Experimentals 577 |
| Sumario: | La programació epigenètica de les cèl·lules durant el desenvolupament embrionari és essencial per a la determinació i manteniment dels diferents llinatges cel·lulars i la homeòstasi tissular. Els tumors embrionaris s’originen a partir d’alteracions moleculars durant etapes del desenvolupament que resulten en programes transcripcionals aberrants controlats per perfils epigenètics alterats. En el cas del neuroblastoma, progenitors de la cresta neural destinats a convertir-se en cèl·lules del sistema nerviós simpàtic bloquegen de forma aberrant el seu curs natural de diferenciació i inicien un procés neoplàsic que condueix a una malaltia oncològica pediàtrica potencialment agressiva i metastàtica. Per això, l’estudi dels reguladors epigenètics que determinen, interpreten o executen aquestes xarxes d’expressió gènica oncogèniques és crucial per a comprendre per complet el comportament d’aquest tipus de tumors, així com per a desenvolupar noves teràpies basades en l’epigenètica. En aquesta tesi doctoral es presenta una anàlisi sistemàtic i funcional del complex remodelador de la cromatina depenent d’ATP mSWI/SNF en cèl·lules de neuroblastoma. Aquest remodelador de la cromatina actua a nivell genòmic traduint senyals epigenètiques a estats oberts de la cromatina, facilitant la interacció de factors de transcripció i altres proteïnes reguladores amb l’ADN. Les cèl·lules de neuroblastoma contenen els tres principals subtipus de complexes mSWI/SNF, però només el complex BAF és rellevant per a la seva proliferació. La disrupció del complex BAF mitjançant el silenciament de les subunitats clau i específiques ARID1A i ARID1B produeix una reprogramació transcripcional en aquestes cèl·lules que afecta a gens relacionats amb la progressió del cicle cel·lular i amb el procés de metàstasi. La interrupció de l’assemblatge d’aquest complex produeix un fort bloqueig del cicle cel·lular així com a una reducció de l’adhesió a la matriu extracel·lular i capacitat d’invasió in vitro, a més de reduir dràsticament la formació de metàstasis in vivo, estenent la supervivència de models murins de neuroblastoma metastàtic. Per últim, una anàlisi de susceptibilitat d’unió a fàrmacs i un posterior cribratge virtual de molècules es va portar a terme sobre l’estructura d’ARID1A, identificant molècules candidates per a la disrupció farmacològica del complex BAF mitjançant la inhibició d’interaccions proteïna-proteïna. Un d’aquests candidats sembla exercir efectes sobre la diana molecular d’interès i una forta inhibició de la proliferació de les cèl·lules de neuroblastoma. Aquests resultats representen un punt de partida prometedor per al desenvolupament d’una estratègia terapèutica pionera basada en la disrupció del complex BAF per al tractament del neuroblastoma metastàtic d’alt risc. |
|---|