| Sumario: | Esta Tesis Doctoral se organiza siguiendo el orden habitual de un trabajo científico. Comienza con un apartado de Introducción en el que se realiza una revisión de los conocimientos actuales sobre WNV y otros flavivirus que circulan en España. De forma extensa se aborda el papel de los hospedadores aviares, fundamentales en la epidemiología de WNV. La Tesis está formada por un total de 7 capítulos a través de los cuales se aporta conocimiento sobre la situación de WNV y otros flavivirus en la Península Ibérica. Los capítulos están redactados en inglés y corresponden a artículos científicos en diferente estado de desarrollo (publicados, en prensa y en preparación). Cada uno de ellos tiene la estructura de trabajo científico (resumen, introducción, material y métodos, resultados, discusión y bibliografía). En el apartado de Síntesis se realiza una breve discusión de los resultados más relevantes de cada capítulo. Para finalizar, se enumeran en castellano e inglés las conclusiones obtenidas en esta Tesis Doctoral. JUSTIFICACIÓN La aparición de enfermedades emergentes surge de la convergencia de los dominios humano, animal y ambiental (King et al., 2008). En el caso de las aves, esta aparición se ha asociado con la introducción de especies hospedadoras a nuevas áreas y con lugares que concentran poblaciones de potenciales portadores de enfermedad, como son los vertederos o zonas con contacto hombre - ganado doméstico - vida silvestre. Por todo esto, los animales que han sido objeto de estudio de esta tesis se han seleccionado en base a algunas de las características que los hacen idóneos para ser reservorio de un patógeno y ser partícipes de hacer emerger o re-emerger una enfermedad en un área determinada. En su conjunto esta tesis doctoral constituye una aportación al conocimiento sobre la epidemiología de WNV y otros flavivirus y patógenos de carácter zoonótico en hospedadores aviares de la España peninsular, proporcionando información sobre la exposición de diferentes hospedadores aviares a estos virus (Capítulo 1) y profundizando en el papel de una especie migratoria, como es el milano real (Milvus milvus) (Capítulo 2), y otra especie residente, como el buitre negro (Aegypius monachus) (Capítulo 3), en la epidemiología de estos virus. Existen numerosos estudios sobre la circulación de agentes zoonóticos en avicultura, no así en aves silvestres (Fuller et al., 2012). La dificultad de trabajar sobre animales de vida silvestre y, sobre todo, con animales catalogados bajo alguna figura de protección especial hace que el uso de los centros de recuperación como reflejo de lo que ocurre en el medio natural esté justificado (Capítulo 4). Como objetivo secundario de esta tesis, se aporta conocimiento sobre la resistencia a determinados antibióticos de las enterobacterias E. coli y Salmonella spp. portadas por las aves (Capítulo 2, 3 y 4). Estudios previos de laboratorio y campo han mostrado que los córvidos son susceptibles a la infección por flavivirus, así como el interés de la urraca (Pica pica) en particular como centinela y reservorio (Napp et al., 2019). En el capítulo 5 se presenta un estudio sobre infección experimental en urracas. Este córvido fue desafiado con dos cepas diferentes de WNV, pertenecientes a los linajes 1 y 2, ampliamente distribuidos a nivel mundial y que han sido causantes de casos de mortalidad en aves y desarrollo de enfermedad neuroinvasiva en equinos y humanos. USUV es otro flavivirus zoonótico emergente en Europa y España y su patogenicidad para determinadas aves como los paseriformes y especialmente la familia Turdidae ha sido ya demostrada (Höfle et al., 2013). A pesar de que en España circulan todos los flavivirus objeto de esta tesis, excepto por el brote causado por BAGV en perdiz roja (Agüero et al., 2011), el impacto y la patología en las aves es muy inferior a lo que ocurre en otras partes del mundo. La circulación de WNV y otros flavivirus, como USUV, por una misma área podría llevar a la subestimación del número de casos que es atribuible a un virus específico. Al contrario, dado la reacción cruzada frente a diferentes flavivirus, ésta podría traducirse en protección frente a infecciones secuenciales por los diferentes virus (Nikolay, 2015). A lo largo de esta tesis doctoral se ha hecho referencia a la inmunidad que puede otorgar la infección en las aves con más de un tipo de flavivirus, y por ello se realizó una infección experimental con WNV en urracas previamente infectadas con USUV (Capítulo 6). La información extraída de los estudios experimentales de co-infecciones podría ser útil en el diseño de vacunas para proteger a las aves contra la infección por flavivirus. Así, quizás los anticuerpos contra un determinado flavivirus podrían conferir resistencia a otros virus de este grupo (Lobigs & Diamond, 2012). De este estudio y otros similares se justifica que en esta tesis doctoral se haya llevado a cabo también un estudio experimental de vacunación (Capítulo 7). ANTECEDENTES Las aves silvestres son importantes en Salud Pública porque pueden ser infectadas por una serie de patógenos que son transmisibles a los humanos. Las aves que migran pueden convertirse en vectores de largo alcance para cualquier bacteria, virus, parásito u organismo resistente a los antimicrobianos y constituyen un potencial para el establecimiento de nuevos focos de enfermedad a lo largo de las rutas de migración (Reed et al., 2003). Las rutas migratorias son punto de encuentro entre miles de aves de diferentes especies (Reed et al., 2003; Altizer et al., 2011). Una de las rutas migratorias de aves más importante entre Europa y África tiene su recorrido por España (Newton, 2010; Trierweiler et al., 2014). Si a ello sumamos el gran número de humedales que posee nuestro país, 75 de ellos en la lista Ramsar (MITECO, 2018) y que son zona de nidificación e invernada de numerosas especies de aves (Green et al., 2016), las temperaturas relativamente suaves que se registran a lo largo de todo el año y que permiten el desarrollo de un gran número de vectores (mosquitos, por ejemplo), y su proximidad geográfica a África, hacen de este país el lugar idóneo para la introducción de diversos virus que afectan a las aves (García-Bocanegra et al., 2012). Entre los virus de importancia que afectan a las aves encontramos los virus del género Flavivirus. La circulación de flavivirus en España se detectó hace más de 60 años, aunque como en el resto del mundo ha sido en estas últimas décadas cuando se ha registrado el mayor número de brotes (Bernabeu-Wittel et al., 2007). Nuestro país se considera un país en riesgo de introducción de flavivirus. De hecho, cinco de los seis principales flavivirus transmitidos por mosquitos Culex y garrapatas hallados en Europa, como West Nile virus (WNV), Virus Usutu (USUV), virus Meaban (MEAV), virus Louping ill (LIV) y virus Bagaza (BAGV), se han detectado en nuestro país en los últimos años (Jiménez?Clavero et al., 2008; Agüero et al., 2011; García?Bocanegra et al., 2016). La emergencia de la infección por flavivirus está asociada a factores relacionados con el propio virus, a los vectores que los transmiten, a los hospedadores a los que infectan, así como al ambiente en el que se desarrolla el ciclo de transmisión (Mackenzie et al., 2004). La combinación de estos factores hace que los virus no resulten igualmente patógenos para todos los seres vivos en todas las partes del mundo (Wolfe et al., 2007; Tolsá et al., 2018). Así, mediante la presente tesis doctoral se ha pretendido profundizar en el conocimiento sobre el papel de la ecología de los hospedadores aviares en el mantenimiento y la transmisión de WNV en la Península Ibérica, especialmente en el contexto de la co-circulación de diferentes flavivirus en la región.
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