Síntesi d'espirans azabicíclics i decahidroquinolines vers la preparació de productes naturals amb el motiu estructural d'1-azaspiro[4.5]decà
La present Tesi doctoral s'emmarca dins d'un projecte de síntesi de productes naturals azapolicíclics.<br/><br/>En el decurs de la mateixa, s'han desenvolupat diverses metodologies per tal d'assolir la síntesi d'1-azaspiro[4.5]dec-6-en-8-ones polifuncionalitzades...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2007 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/1636 |
| Acceso en línea: | http://www.tdx.cat/TDX-1009107-112231 http://hdl.handle.net/10803/1636 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Cetones Productes naturals azapolicíclics Creació de nous fàrmacs Ciències de la Salut 615 |
| Sumario: | La present Tesi doctoral s'emmarca dins d'un projecte de síntesi de productes naturals azapolicíclics.<br/><br/>En el decurs de la mateixa, s'han desenvolupat diverses metodologies per tal d'assolir la síntesi d'1-azaspiro[4.5]dec-6-en-8-ones polifuncionalitzades de forma racèmica i enantiopura. <br/><br/>Aquests sistemes espirànics s'han sintetitzat per reacció aldòlica d'un producte provinent del trencament oxidatiu d'un 1-azaspiro[4.4]noné enantiomèricament pur o d'un producte provinent de l'alquilació d'una prolina modificada. Alternativament també s'han assolit aquests sistemes per deshidrogenació de les corresponents cetones.<br/><br/>La reacció més destacable en la ruta que ens ha conduit a la síntesi enantioselectiva de les d'1-azaspiro[4.5]dec-6-en-8-ones, és la reacció d'inserció d'un carbè alquilidènic a un enllaç C-H en posició 5. L'excés enantiomèric es pugué determinar per HPLC quiral. <br/><br/>A partir d'aquestst sistemes d'1-azaspiro[4.5]decà amb els dos metilens veïns al carbonil diferenciats per la presència d'un doble enllaç, s'ha estudiat la seva utilitat sintètica en la preparació dels sistemes azatricíclics de l'FR901483 de manera enantio i regioselectiva. <br/><br/>Tots els intents per a assolir el tancament de l'anell piperidínic de l'FR901483 utilitzant substrats aminats resultaren infructuosos llevat del que implica l'acoblament d'halurs de vinil sobre enolats de cetona catalitzada per pal·ladi malgrat aquesta no fou quimioselectiva ni conseqüentment regioselectiva. La raó de la dificultat en aquest procés probablement resideix en la dificultat de generar espècies electrofíliques en la posició  d'amines, per la seva inestabilitat a causa de la participació del nitrogen en processos col·laterals ja sigui de desalquilació, formació d'aziridines, descarbonilacions, etc.<br/><br/> A les reaccions que impliquen l'ús d'una amida encara que aquestes no presenten el problema d'inestabilitat, apareix el problema dels possibles rotàmers que junt amb la conformació inicial que potser no adequada per experimentar un procés de ciclació malbarata els intents d'accés al sistema azatricíclic de l'FR901483.<br/><br/> Solament la ciclació radicalària de tricloroacetamides com a proradicals utilitzant sililenolèters com a acceptors radicalaris permeté l'aïllament de compostos amb el nucli azatricíclic de l'FR901483, encara que el seu baix rendiment inhabilità el seu ús en el procés de síntesi total.<br/><br/>Per altra banda, ens hem plantejat l'accés al nucli azatricíclic de les cilindricines que també contenen el sistema d'1-azaspiro[4.5]decà de referència sintetitzant en primera instància el sistema de decahidroquinolina fusionada en cis i posteriorment el sistema espirànic comentat.<br/><br/>En aquest sentit, s'ha implantat una nova metodologia sintètica succinta i versàtil per a la preparació de decahidroquinolines i octahidroindoles funcionalitzats basada en la iodoaminociclació de bishomoal·lilamines. La reacción de 2-al·lil-N-benzilciclohexilamines amb NIS permet l'accés a 3-iododecahidroquinolines que per tractament amb alúmina condueixen a 3-hidroxidecahidroquinolines i/o 2-hidroximetiloctahidroindoles amb retenció de la configuració. S'observà que les 3-iododecahidroquinolines, obtingudes per iodoaminociclació de 2-al.lil-N-benzilciclohexilamines tenen una reactivitat diferent segons presenten una fusió cis o trans. Així, els derivats cis endo al tractar-los amb Al2O3 formen fàcilment sals d'aziridini que en un procés de control cinètic proporcionen octahidroindoles en un procés de contracció anular. Els derivats trans també formen sals d'aziridini, però en aquestes estructures el bescanvi del iode per hidroxil transcorre mantenint-se l'estructura de decahidroquinolina i la conseqüent retenció de la configuració relativa. En condicions de control termodinàmic, l'obertura de les sals d'aziridini provenint de cis-decahidroquinolines canvia de regioselectivitat i dóna lloc a cis-decahidroquinolines amb bescanvi funcional.<br/><br/>Aquesta estratègia desenvolupada a l'última part de la tesi, obre una nova ruta sintètica per accedir als sistemes tricíclics de les ciclindricines i la fasicularina a través de les decahidroquinolines corresponents. |
|---|