Alteraciones de la autofagia mediadas por la acumulación de esfingomielina en la enfermedad de Niemann Pick tipo A
Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular: Fecha de lectura: 04-06-2014
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| Formato: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2014 |
| País: | España |
| Recursos: | Universidad Autónoma de Madrid |
| Repositorio: | Biblos-e Archivo. Repositorio Institucional de la UAM |
| Idioma: | español |
| OAI Identifier: | oai:repositorio.uam.es:10486/662309 |
| Acesso em linha: | http://hdl.handle.net/10486/662309 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palavra-chave: | Células - Muerte - Tesis doctorales Sistema nervioso - Enfermedades - Tesis doctorales Biología y Biomedicina / Biología |
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Alteraciones de la autofagia mediadas por la acumulación de esfingomielina en la enfermedad de Niemann Pick tipo AGabande Rodríguez, EnriqueCélulas - Muerte - Tesis doctoralesSistema nervioso - Enfermedades - Tesis doctoralesBiología y Biomedicina / BiologíaTesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular: Fecha de lectura: 04-06-2014Las enfermedades genéticas de depósito lisosomal se consideran enfermedades raras. Sin embargo, en conjunto las sufren 1 de cada 8000 habitantes afectando en la actualidad a casi un millón de pacientes, en su mayoría niños, sin posibilidad de tratamiento. Es por tanto urgente comprender los mecanismos moleculares patológicos en estas enfermedades para desarrollar terapias. El lisosoma es la etapa final de un proceso celular denominado autofagia que contribuye a degradar el material de desecho en las células siendo esencial para el mantenimiento de su homeostasis. El proceso de autofagia transcurre a través de un flujo mediado por la interacción de multitud de complejos proteicos y lípidos que finaliza con la fusión entre el autofagosoma y el lisosoma donde el cargo es degradado por las enzimas lisosomales. Este proceso es especialmente importante en neuronas y en consecuencia su alteración se ha asociado a numerosas enfermedades neurodegenerativas. A pesar de ello no se conoce el mecanismo por el que el flujo autofágico se ve afectado en muchas de ellas. En esta tesis nos hemos centrado en el estudio de las alteraciones en autofagia en la enfermedad de depósito lisosomal Niemann Pick tipo A causada por mutaciones en el gen de la esfingomielinasa ácida. Esta enfermedad cursa con una severa afectación neurológica que conduce a la muerte en la infancia. Nuestros estudios, realizados en cerebros de ratones carentes de la esfingomielinasa ácida que son un modelo de la enfermedad y en fibroblastos extraídos de pacientes, muestran la acumulación aberrante de vesículas de origen autofágico así como de sustratos de la autofagia no degradados. Los resultados indican que esta acumulación se debe a un bloqueo del flujo autofágico. Este bloqueo no está causado por alteraciones en la iniciación del proceso ni en la fusión entre autofagosomas y lisosomas si no por una deficiencia en la degradación final. Esto último se debe a la permeabilización parcial del lisosoma que deslocaliza en el citosol a la ezima lisosomal Catepsina B. Experimentos realizados en cultivos primarios de neuronas y en fibroblastos humanos en los que se moduló la cantidad de esfingomielina, lípido que se acumula por la falta de función de la esfingomielinasa ácida, apuntan al aumento de los niveles de este lípido como responsable de la permeabilización lisosomal y los problemas de autofagia. Nuestros resultados caracterizan los mecanismos patogénicos que subyacen a la enfermedad de Niemann Pick tipo A aportando además información sobre el relevante papel de la esfingomielina en la autofagia. Asimismo, ofrecen nuevas perspectivas para el desarrollo de una terapia para la enfermedad de Niemann Pick tipo A que podrían ser relevantes para otras enfermedades lisosomales donde también se acumula la esfingomielinaLysosomal Storage Disorders (LSDs) are considered rare diseases. However, altogether their incidence is 1 in 8000 births affecting one million people all over the world. Most LSDs impact pediatric population and are untreatable and fatal. It is therefore urgent to understand the molecular mechanisms underlying these pathologies in order to develop new therapies. The lysosome is the final step of a cellular process called autophagy, which contributes to eliminate cellular waste and is essential to maintein cellular homeostasis. The autophagy process progresses through a flux mediated by protein complex interactions and lipids. Its final stage is the fusion between autophagosomes and lysosomes where the cargo is degraded by lysosomal enzymes. This process is especially important in neurons. In agreement, alterations in the autophagy flux have been associated to several neurodegenerative disorders. Nonetheless, the mechanisms by which autophagy is impaired remain elusive in most of the diseases. In this PhD work we have focused on the study of autophagy alterations in Niemann Pick disease type A (NPA). This disease is a LSD caused by mutations in the gene encoding the acid sphingomyelinase. NPA is characterized by a severe neurological involvement leading to death early in childhood. Our studies carried out in brains from acid sphingomyelinase knockout mice, which are a model for the disease, as well as in primay fibroblast cultures obtained from NPA patients, show the aberrant accumulation of autophagic vesicles and of autophagy substrates. We found that this accumulation is due to blockage of the autophagy flux, which is not the consequence of initiation alterations or defective fusion between autophagosomes and lysosomes but of the deficient autophagolysosomal degradation. In turn, this is caused by the permeabilization of the lysosomal membrane, which leads to the cytosolic release of the lysosomal protease Cathepsin B. Experiments carried out in mouse neuronal cultures and human fibroblasts in which we modulated the amount of sphingomyelin, a lipid that accumulates upon acid sphingomyelinase loss of function, point to the increased levels of this lipid as the responsible of lysosomal membrane permeabilization and autophagy flux blockage. Our results characterize the molecular mechanisms underlying NPA, providing also information on the relevant role of sphingomyelin in autophagy. In addition, they offer new perspectives for the development of a therapy for NPA that might be also relevant for other LSDs in which sphingomyelin accumulatesLedesma Muñoz, DoloresDotti, Carlos G.Departamento de Biología MolecularFacultad de CienciasCentro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM)20142014-06-04doctoral thesishttp://purl.org/coar/resource_type/c_db06NAhttp://purl.org/coar/version/c_be7fb7dd8ff6fe43info:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10486/662309reponame:Biblos-e Archivo. 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