Molecular mechanisms involved in Platinum-Induced Peripheral Neuropathy. An exploratory study
La neuropatia perifèrica induïda per platins (NPIP) és un dels efectes adversos més freqüents del cisplatí, l’oxaliplatí i el carboplatí, agents quimioteràpics de tipus platins administrats pel tractament de càncers altament prevalents. Degut a la seva severitat, la NPIP pot causar reduccions en la...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2021 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/673816 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10803/673816 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Neuropatia perifèrica Neuropatía periférica Peripheral neuropathy Platins Platinos Platinum Neurones sensorials Neuronas sensoriales Sensory neurons Ciències de la Salut 616.8 |
| Sumario: | La neuropatia perifèrica induïda per platins (NPIP) és un dels efectes adversos més freqüents del cisplatí, l’oxaliplatí i el carboplatí, agents quimioteràpics de tipus platins administrats pel tractament de càncers altament prevalents. Degut a la seva severitat, la NPIP pot causar reduccions en la dosis de quimioteràpia o inclús una aturada precoç del tractament, derivant en una disminució de les probabilitats de supervivència dels pacients oncològics. S’ha demostrat que la severitat de la NPIP es correlaciona amb la quantitat de platí acumulat en les neurones sensorials del gangli raquidi de l’arrel dorsal (GRD). Així mateix, s’han descrit varis mecanismes fisiopatològics involucrats en l’aparició de la NPIP, incloent el dany a l’ADN i les mitocòndries de les neurones sensorials, juntament amb alteracions en la funció dels canals iònics, entre altres. Malgrat el gran esforç dels clínics i els investigadors per trobar un tractament per la NPIP, els resultats obtinguts en models experimentals no s’han pogut traslladar a la clínica de forma exitosa. L’objectiu d’aquesta tesi doctoral era determinar els mecanismes moleculars més rellevants involucrats en el desenvolupament de la NPIP i així poder testar noves dianes terapèutiques. Mitjançant seqüenciació de l’ARN de cèl·lules aïllades, hem estudiat el perfil d’expressió gènica de les neurones sensorials del GRD en 2 models de ratolí de NPIP òptimament caracteritzats a nivell neurofisiològic. Un model es va desenvolupar mitjançant l’administració de cisplatí i l’altre, d’oxaliplatí. Hem demostrat que el tractament amb cisplatí causa una lesió permanent a l’ADN de les neurones sensorials, juntament amb un increment de l’expressió del gen Cdkn1a i el seu producte proteic p21. Mentre que les vies d’apoptosis no s’activen en resposta a aquest dany de l’ADN, les neurones sensorials sí expressen una sèrie de marcadors relacionats amb processos de senescència cel·lular, incloent l’enzim beta-galactosidasa, la fosforilació de la histona H2AX i la proteïna Nfkb-p65. El fenotip senescent de les neurones sensorials persisteix inclús 6 setmanes després de finalitzar el tractament amb cisplatí. Pel que fa a l’estudi amb oxaliplatí, els resultats de la seqüenciació mostren un increment en l’expressió dels gens Lxn i Klk5, juntament amb una disminució en l’expressió del gen Kyat3. Tots tres gens estan relacionats amb processos de inflamació, modulació del sistema immunitari i dolor. Tot i que no vam poder demostrar l’increment dels productes proteics dels gens Lxn i Klk5 en les neurones sensorials, els nivells de citocines pro-inflamatòries estaven augmentats en el GRD i el nervi ciàtic dels ratolins tractats amb oxaliplatí, juntament amb un increment del número de cèl·lules infiltrades. Basant-nos en aquests resultats, vam analitzar la possible activació de la resposta de mort cel·lular immunogènica, la qual s’activa en cèl·lules tumorals en resposta al tractament amb oxaliplatí. No obstant, no vam trobar evidències de l’activació d’aquesta via en el GRD. Per altra banda, i a diferència dels resultats obtinguts amb el cisplatí, el dany a l’ADN generat a les neurones sensorials per oxaliplatí és ràpidament reparat un cop finalitzat el tractament, fet que podria explicar la manca d’establiment d’un fenotip senescent. Tenint en compte les dades obtingudes en els models animals, les quals indiquen que la senescència pot jugar un paper important en el desenvolupament de la NPIP, finalment vam desenvolupar un model in vitro de senescència neuronal induïda per cisplatí, el qual serà de gran utilitat per testar noves dianes terapèutiques de forma ràpida i econòmica. |
|---|